Alice gelangt mit den restlichen Überlebenden nach Washington, D.C. Im Weißen Haus wartete jedoch eine böse Überraschung auf alle Beteiligten: Wesker hat das Kommando übernommen und infiziert Alice wieder mit dem T-Virus. Dadurch erlangt diese ihre alten Kräfte zurück und verwandelt sich in eine unberechenbare Killermaschine. Gleichzeitig ist Alice nun die letzte Hoffnung der Menschheit, denn das komplette Areal droht von hungrigen Zombies überrannt zu werden. Doch ist Alice auch bereit, sich mit ihrem Erzfeind zu verbünden, um den vernichtenden Machenschaften der Red Queen endgültig ein Ende zu setzen?

Vampir-Kriegerin Selene findet sich nach ihrem langjährigen Koma in einer Welt wieder, in der Menschen von der Existenz von Vampiren und Werwölfen wissen und mit allen Mitteln versuchen, beide Clans auszuradieren. Zwar konnte Selene ihre Hybrid-Tochter Eve mithilfe von David zuletzt aus der Gefangenschaft befreien, doch das heißt noch lange nicht, dass die Jagd auf ihre Rasse damit ein Ende gefunden hat. Darüber hinaus denkt Lykaner-Anführer Marius noch längst nicht an eine Aussöhnung ihrer Clans, nur weil beide übernatürlichen Spezies zur Zielscheibe geworden sind. Kann es Selene, David und dessen Vater Thomas gelingen, den ewigen Krieg zwischen Werwölfen und Vampiren zu beenden?

Alle Zeichen stehen auf ein rauschendes Fest, als eine Gruppe von feierwütigen Jungs auf einer Yacht Junggesellenabschied in der Karibik feiert. Bei einem Zwischenstopp auf einer Insel stoßen die Männer auf eine Forschungsstation. Wieder zurück an Bord beginnen einige, erste Krankheitssymptome zu zeigen. Schnell stellt sich heraus, dass ein alles verzehrender Virus an Bord ist, der sich rasend schnell verbreitet. Beim verzweifelten Überlebenskampf könnte sich ein undurchschaubarer Arzt als letzte Rettung erweisen.

1978: Joe und Lenny scheitern beim Versuch, eine Bank zu überfallen. Sie nehmen Vivian, eine junge Frau, als Geisel und fliehen in die nahe gelegene Wüste. Mit den Cops auf den Fersen und dem verwundeten Joe auf der Rückbank führt Lenny die Gruppe immer tiefer in die abgelegene Wildnis. Die ohnehin schon nervenaufreibende Situation verschlimmert sich, denn die Gruppe gerät ins Visier eines mental unausgeglichenen ehemaligen Scharfschützen, der nur ungern gestört wird. Der psychopathische und hochtrainierte Killer beginnt ein Katz- und Mausspiel mit den Neuankömmlingen.

Bei ihrem dritten Internetdate trifft sich Julia mit einem Mann namens "The Stranger". Zunächst scheint alles gut zu laufen, doch dann wird sie von dem vermeintlichen Traummann überwältigt. Gefesselt und geknebelt findet sich Julia in der entlegenen Folterkammer ihres Entführers wieder und wird dort mit einem X gebrandmarkt. Julia gelingt die Flucht. Gemeinsam mit ihrer fiesen kleinen Schwester Jessica dreht sie nun den Spieß um und begibt sich auf einen blutrünstigen Rachefeldzug. Ein sadistisches Katz-und-Maus-Spiel beginnt, in dem niemand ist, was er oder sie zu sein scheint.