Nachdem er den blutrünstigen Zombie-Horden von East Mission City entkommen ist, setzt der investigative Reporter Chase Carter alles daran, die Regierungsverschwörung öffentlich zu machen, die überhaupt erst zur Verbreitung des Zombie-Virus"? geführt hat. Doch dazu muss er in die abgeriegelte und todbringende Quarantänezone zurückkehren. Dort bekommt er es aber nicht nur mit den gefährlichen Untoten, sondern auch mit dem gnadenlosen General Lyons zu tun, der die Beteiligung der Regierung und des US-Militärs an der Zombie-Seuche um jeden Preis vertuschen will und dafür auch über Leichen geht. Gemeinsam mit seinen Verbündeten muss sich Chase einmal mehr seinen blutigen Weg durch Zombies und Lügen bahnen, um schließlich die Wahrheit ans Licht zu bringen.

'Desmond', der angenehm klingende Name des Gebäudes, versteckt eine beunruhigende Vergangenheit. Das Hochhaus hat eine lange Geschichte über Feuer, Morde, Wahnsinn und sogar Völkermorde der Kolonialzeit hinter sich. Das aufragende Gebäude steht seit gut einem Jahrhundert leer, nicht einmal Hausbesitzer trauen sich das Gebäude zu betreten. Doch nun plant Johnny Craig (Jimmy Breau), der Gastgeber der berühmten paranormalen TV-Serie 'America's Most Haunted', ein Special zur Hauptsendezeit über das Innere des 'Desmond'. Da er den Weg weder nach Innen nach Außen kennt, kontaktiert Craig eine Gruppe 'Urban Explorers', um ihm und seinem Team dabei zu helfen, in das Gebäude einzudringen. Doch als Craig und sein Team ein Fuß in das Innere des 'Desmond' setzten, begannen die Geschehnisse, aus längst vergangener Zeit, sich zu wiederholen.