Die Einzelgängerin Mandy ist das meistbegehrte Mädchen der High School, doch bisher hat sich noch jeder der Jungs die Zähne an ihr ausgebissen. Lieber verbringt sie ihre Zeit mit dem Außenseiter Emmet. Doch nachdem der den Tod eines Mitschülers verschuldet, wendet sich Mandy von ihm ab und willigt ein, mit Red, zwei weiteren Typen und zwei anderen süßen Girls ein Wochenende auf der entlegenen Ranch von Reds Eltern zu verbringen. Dort trifft die Gruppe auf den schweigsamen, aber gut aussehenden Ranch-Verwalter Garth. Eine ausgelassene Party mit Alkohol, Drogen und Sex beginnt, bis ein unbekannter Psychopath Jagd auf die Teenager macht.

Ein altes Farmhaus im ländlichen Oregon geht in Flammen auf, die verstörte Kristen wird von der Polizei als Brandstifterin festgenommen und in die psychiatrische Abteilung des North Bend Hospital eingeliefert. Ihr behandelnder Arzt Dr. Stringer versucht herauszufinden, was zu ihrem Zusammenbruch führte. Derweilen geht in der Station, die sich die junge Frau mit vier weiteren Patientinnen teilt, ein Phantom um, das ein Mädchen nach dem anderen tötet. Kein Wunder, dass Kristen alles daran setzt, aus der Anstalt zu fliehen.

Der junge Computer-Fan Columbus hat als einer der wenigen eine verheerende Zombie-Epidemie überlebt und schlägt sich seit einiger Zeit erfolgreich im Alleingang durch ein postapokalyptisches "Zombieland". Die Städte und Highways der Vereinigten Staaten sind verwüstet und leer gefegt - inmitten dieser Einöde trifft Columbus auf den wortkargen Zyniker Tallahassee. Dieser moderne Cowboy hat die Kunst der Zombie-Jagd perfektioniert und genießt die gewalttätigen Auseinandersetzungen mit den Untoten sichtlich. Als das ungleiche Duo auf ihrer ziellosen Fahrt die hübsche Wichita und ihre kleine Schwester in einer äußerst verzweifelten Situation kennen lernt, wendet sich das Blatt auf unangenehme Weise...