In Blade: Trinity bekommt es der Daywalker zum ersten Mal mit dem Vampir aller Vampire Drake alias Dracula zu tun. Dieser, gespielt von Prison Break - Star Dominic Purcell, wird von einer Gruppe Vampire aus seinem Grab befreit, mit dem Ziel sie alle zu Daywalkern zu transformieren. Nach Whistlers Tod muss Blade mit der Untergrundorganisation Nightstalker zusammen arbeiten, die auch in den Kampf gegen Vampire geht. Zu dieser gehört neben Whistlers Tochter Abigail auch der Draufgänger Hanibal King. Ziel der Gruppe ist es, mit dem von ihnen entwickelten Virus Day Star alle Vampire zu vernichten. Dafür brauchen sie jedoch als letztes Element einen Tropfen von Drakes Blut, der das Virus erst wirkungsvoll genug macht. Die Schlacht zwischen den Nightstalkern rund um Blade und den Vampiren beginnt.

Die mit allen Wassern gewaschene Sozialarbeiterin Emily Jenkins ist davon überzeugt, in ihrem Job wirklich schon alles gesehen zu haben. Bis ihr neuester und ausgesprochen mysteriöser Fall sie mit der zehnjährigen Lillith Sullivan zusammenführt. Schnell bewahrheiten sich Emilys schlimmste Befürchtungen, als Lilliths Eltern versuchen, ihre eigene und einzige Tochter zu ermorden. Im letzten Moment kann Emily das Mädchen retten. Kurzerhand nimmt sie Lillith bei sich zu Hause auf, bis geeignete Pflegeeltern gefunden sind. Doch die Kleine scheint von einem düsteren Geheimnis umgeben zu sein.