Nach einem schweren Autounfall, bei dem ihr Verlobter ums Leben gekommen ist, ist Jessabelle von der Hüfte abwärts gelähmt und fortan auf einen Rollstuhl angewiesen. Um sich zu erholen, kehrt sie in ihre Heimat Louisiana in das Haus ihres Vaters zurück. Doch nach und nach bekommt Jessabelle, die noch immer stark traumatisiert ist, den Eindruck, dass in dem alten Haus etwas nicht stimmt. Der ortsansässige Preston spendet der verstörten Frau daraufhin Trost. Eines Tages findet Jessabelle eine alte Videokassette, die ihre vor Jahren verstorbene Mutter einst für sie aufgenommen hatte. Darauf ist eine verstörende Botschaft aufgezeichnet: Ihre Mutter hatte ihr die Karten gelegt und eine Zukunft voller Schrecken vorausgesagt. Mit der sich zunehmend in dem alten Familienhaus manifestierenden Präsenz scheint dieses düstere Schicksal nun Wirklichkeit zu werden...

Zehn Jahre sind vergangen, seitdem die FBI-Agentin Clarice Starling ihre erste nervenaufreibende Begegnung mit dem kannibalistischen Schwerverbrecher und diabolischen Genie Dr. Hannibal Lecter hatte. Nach seiner spektakulären Flucht aus dem Gefängnis bewegt sich Lecter frei in Florenz umher, und die ahnungslose Welt ist ihm schutzlos ausgeliefert. Doch die Zeit heilt keine Wunden - der einst von Lecter verstümmelte Multimillionär Verger entwickelte sich, getrieben von unvorstellbar grausamen Racheplänen, zu dessen ebenbürtigen Rivalen. Als Patient von Lecter musste er sich selbst vor Jahren das Gesicht mit einer Scherbe häuten und sinnt auf bittere Rache für die Qualen und Entstellungen. Um Lecter endlich den Schweinen zum Fraß vorzuwerfen, braucht Verger einen unwiderstehlichen Köder: Clarice Starling.

Chris ist am Ende: Der drogenabhängige Mann fristet sein trostloses Dasein zwischen alten Möbeln und Crack in einem baufälligen Haus, mitten im Nirgendwo. Lediglich ein paar Erinnerungsstücke leisten ihm Gesellschaft. Eines Tages erhält er überraschenden Besuch von seinem ehemals besten Freund Michael - der erste Besucher seit Ewigkeiten. Doch Michael ist nicht ohne Grund aufgetaucht: Er möchte seinen Freund von der Drogensucht befreien und legt ihm deshalb kurzerhand Handschellen an. Der Entzug kann also beginnen. Doch schon bald entdeckt Michael, dass die Rettungsaktion für seinen Freund das geringste Problem der beiden ist, denn eine merkwürdige Bedrohung scheint das Haus in Beschlag zu nehmen. Michael findet mysteriöse Artefakte in der verlassenen Hütte: Alte Fotografien, Tonaufnahmen und Videos, auf denen von wahrhaft makabren Geschichten erzählt wird...

In Philadelphia wird Ex-UNO-Mann Gerry Lane mit seiner Familie Zeuge, wie die Stadt von einer blitzschnell wachsenden Masse Untoter attackiert wird. Im letzten Augenblick gelingt die Flucht auf einen Flugzeugträger vor der Küste Amerikas, wo sich Gerrys schlimmste Befürchtungen bestätigen: Die ganze Welt ist bereits infiziert. Um seiner Familie weiterhin Schutz bieten zu können, lässt Gerry sich zu einem Himmelfahrtskommando überreden und macht sich auf die Suche nach dem Patienten Zero, von dem die Seuche ausging.