Als der zehnjährige Michael Myers in der Nacht von Halloween zum ersten Mal mordet, sind die Bewohner der Kleinstadt Haddonfield in Illinois fassungslos. Nur zu gern möchte man diesen schrecklichen Vorfall schnell vergessen. Michael wird in eine geschlossene Anstalt gesteckt, wo Dr. Loomis jahrelang versucht, mit dem Jungen zu kommunizieren. Während sich Haddonfields Teenager Jahre später auf ein neues Halloween vorbereiten, flieht der inzwischen 25-jährige Michael aus der Anstalt. Und nun ist niemand mehr vor dem eiskalten Maskenmörder sicher.

Kevin (Jilon Ghai), Freddy (Josh Holt) und Jacob (M. Steven Felty) wollen ihre Mädels das Gruseln lehren - und laden zur Halloweenparty ins verfallene Santa Mira Hospital. Seit in Zimmer 333 einst Kindermörder Gregory Jacob ein Feuer legte und Personal und Patienten mit sich in den Tod riss, soll es dort spuken.