In Blade: Trinity bekommt es der Daywalker zum ersten Mal mit dem Vampir aller Vampire Drake alias Dracula zu tun. Dieser, gespielt von Prison Break - Star Dominic Purcell, wird von einer Gruppe Vampire aus seinem Grab befreit, mit dem Ziel sie alle zu Daywalkern zu transformieren. Nach Whistlers Tod muss Blade mit der Untergrundorganisation Nightstalker zusammen arbeiten, die auch in den Kampf gegen Vampire geht. Zu dieser gehört neben Whistlers Tochter Abigail auch der Draufgänger Hanibal King. Ziel der Gruppe ist es, mit dem von ihnen entwickelten Virus Day Star alle Vampire zu vernichten. Dafür brauchen sie jedoch als letztes Element einen Tropfen von Drakes Blut, der das Virus erst wirkungsvoll genug macht. Die Schlacht zwischen den Nightstalkern rund um Blade und den Vampiren beginnt.

Die hübsche Collegestudentin Casey wird von verstörenden Träumen und Visionen geplagt. Sie beginnt auf eigene Faust Nachforschungen zu betreiben und entdeckt ein dunkles Geheimnis in ihrer Familiengeschichte. Ihre Großmutter war als Kind in Auschwitz mit ihrem Zwillingsbruder furchtbaren medizinischen Experimenten ausgesetzt. Ein Dämon ergriff damals Besitz von ihrem Bruder, der seither nach einem Portal in die Menschenwelt sucht. Casey soll ihm bei seinen perfiden Plänen beiseite stehen.

Dr. Teresa McCann ist attraktiv, gut angesehen und bei ihren Patienten beliebt. Ihr gefällt nicht, dass der Kollege Dr. Stein (Malcolm McDowell) experimente mit Tieren durchführt, welche qualvoll eingehen. Dr. Stein glaubt ein Implantat entdeck zu haben, welches Dialyse-Patienten vor schmerzhaften Vorgängen bewahren soll. Obwohl die Forschungsreihen noch nicht beendet sind, führt er Versuche an einer Patientin durch. Daraufhin schreitet Dr. McCann ein. Bei dem Versuch der Patientin zu helfen, stirbt die Frau. McCann wird vom Dienst suspendiert, doch sie gibt nicht auf da sie weiß, dass sie das einzig Richtige tat. Zusammen mit Dr. Hendricks (James Remar), stellt Teresa Nachforschungen an. Als sie im Keller den toten Dr. Stein entdecken, wissen sie dass noch jemand von der Partie ist...

Nach der ersten Begegnung Ripleys mit dem Alien sind 57 Jahre vergangen. Ziellos treibt sie sich immernoch im Kälteschlaf befindlich durchs All. Zufällig wird sie entdeckt und wieder zurück zur Erde gebracht. Ihren Berichten über die Ereignisse mit dem Alien wird zunächst wenig Glauben geschenkt, doch als der Kontakt zu dem mittlweile bevölkerten, aus dem ersten Teil bekannten Planeten abbricht, wird Ripley gebeten zusammen mit einem Trupp Space-Marines nach dem Rechten zu sehen. Sie kommen zu spät - die komplette Kolonie wurde von den Aliens überrannt und das Einsatzteam muss es mit der Übermacht aufnehmen...