Nach dem tragischen Tod seiner Familie, entwickelt der Neurowissenschaftler Dr. Andre Mason ein bewusstseinserweiterndes Serum, das den Kontakt mit dem Totenreich ermöglichen soll. In einer abgelegenen Villa injiziert er sich und seinem Wissenschaftler-Team die Droge. Das Serum beginnt zu wirken und erlaubt ihnen mit übernatürlichen Erscheinungen zu interagieren. Doch mit ihrem Experiment haben sie auch die Aufmerksamkeit von weit dunkleren Wesen auf sich gezogen - sogenannten Formwandlern. Andre muss sich entscheiden: entweder für seine tote Familie oder sein Team, das ohne seine Hilfe diesem Experiment nicht lebend entkommen wird.

Parapsychologin Elise Rainier (Lin Shaye) wohnt mittlerweile mit den zwei Geisterjägern Specs (Leigh Whannell) und Tucker (Angus Sampson) zusammen. Gemeinsam sind sie die Firma Spectral Sightings, die aufs Austreiben von Dämonen spezialisiert ist, die aus einer Parallelwelt angreifen. Ihr neuester Fall führt das ungleiche Trio in Elises Vergangenheit - in das Haus in New Mexico, wo sie als Kind Schreckliches erlebte und wo nun eine andere Familie in Gefahr ist...

In einer verschlafenen Kleinstadt im US-Bundesstaat Mississippi macht jeder sein eigenes Ding - auch John und seine Freundin Rosie die ihr abgelegenes Haus als Drogenumschlagplatz für Johns Onkel Neil nutzen. Wesentlich schlimmer scheint es aber bei ihrem Nachbarn Troy und dessen zwei erwachsenen Söhnen zuzugehen. Eines Tages beobachtet Rosie durch ihr Teleskop, wie jemand auf deren Grundstück eine Leiche durch den Garten schleppt. Als Josh dann wenig später nach Hause kommt, ist seine Freundin allerdings wie vom Erdboden verschluckt, woraufhin er beschließt, das Nachbarhaus einmal genauer unter die Lupe zu nehmen. Dort macht er jedoch nicht nur eine schreckliche Entdeckung, sondern bringt schnell auch sein eigenes Leben in größte Gefahr.