Auf der Flucht vor dem Arm des Gesetzes sucht Marion CraneUnterschlupf in einem Motel, das von einem gewissen Norman Bates geleitet wird. Bates' Gäste erwartet ein schreckliches Schicksal in Person seiner Mutter. Marion wird ihr nächstes Opfer, und ihr Verschwinden ruft ihre Schwester sowie einen Privatdetektiv auf den Plan. Die beiden stoßen bald auf die morbide Verbindung zwischen Norman und seiner geheimnisvollen Mutter.

Zehn Jahre sind vergangen, seitdem die FBI-Agentin Clarice Starling ihre erste nervenaufreibende Begegnung mit dem kannibalistischen Schwerverbrecher und diabolischen Genie Dr. Hannibal Lecter hatte. Nach seiner spektakulären Flucht aus dem Gefängnis bewegt sich Lecter frei in Florenz umher, und die ahnungslose Welt ist ihm schutzlos ausgeliefert. Doch die Zeit heilt keine Wunden - der einst von Lecter verstümmelte Multimillionär Verger entwickelte sich, getrieben von unvorstellbar grausamen Racheplänen, zu dessen ebenbürtigen Rivalen. Als Patient von Lecter musste er sich selbst vor Jahren das Gesicht mit einer Scherbe häuten und sinnt auf bittere Rache für die Qualen und Entstellungen. Um Lecter endlich den Schweinen zum Fraß vorzuwerfen, braucht Verger einen unwiderstehlichen Köder: Clarice Starling.

Telly Paretta wird 14 Monate nachdem ihr achtjähriger Sohn Sam bei einem Flugzeugabsturz ums Leben kam immer noch von den Erinnerungen gequält, in deren Folge sie sich von ihrem Mann Jim immer mehr entfremdet hat. Ihr Psychiater Dr. Munce versucht derweil, ihr glaubhaft zu machen, dass sie an Wahnvorstellungen leide: Ihr Sohn hätte nie existiert! Telly versucht verzweifelt und erfolglos, Beweise für Sams Existenz zu finden. Dann lernt sie Ash Correl kennen, den Vater eines anderen Opfers des Flugzeugabsturzes, mit dem sie fortan einen Verbündeten im Kampf um die Wahrheit an ihrer Seite hat.