In der Hoffnung, ihre gefährdete Ehe doch noch zu retten, ziehen Dana (Kate Beckinsale) und Dave (Mel Raido) mit ihrem Sohn Lucas (Duncan Joiner) in ein verfallenes Landhaus in die Nähe einer Stadt im mittleren Westen der USA. Während sie ihr neues Haus in Stand setzen und renovieren, entdeckt Dana auf dem Dachboden eine kleine verschlossene Tür, die in den Plänen des Hauses jedoch nicht eingezeichnet war. Plötzlich erscheint der Geist eines jungen Mädchens und bittet die verblüffte Dana, die mysteriöse Tür zu öffnen. Doch die Geister der Verstorbenen, die das schreckliche Geheimnis dieses Raums bewahren, tauchen wieder auf und wollen dafür sorgen, dass das Zimmer auf immer verschlossen bleibt. Schnell wird klar, dass der Traum vom ländlichen Idyll ausgeträumt ist und die junge Familie ein wahres Horrorhaus bezogen hat...

Vampir-Kriegerin Selene findet sich nach ihrem langjährigen Koma in einer Welt wieder, in der Menschen von der Existenz von Vampiren und Werwölfen wissen und mit allen Mitteln versuchen, beide Clans auszuradieren. Zwar konnte Selene ihre Hybrid-Tochter Eve mithilfe von David zuletzt aus der Gefangenschaft befreien, doch das heißt noch lange nicht, dass die Jagd auf ihre Rasse damit ein Ende gefunden hat. Darüber hinaus denkt Lykaner-Anführer Marius noch längst nicht an eine Aussöhnung ihrer Clans, nur weil beide übernatürlichen Spezies zur Zielscheibe geworden sind. Kann es Selene, David und dessen Vater Thomas gelingen, den ewigen Krieg zwischen Werwölfen und Vampiren zu beenden?