Tucker und Dale sind beste Freunde, die ihre Zeit in den abgeschiedenen Wäldern von West Virginia mit all dem verbringen, was beste Freunde eben so tun - sie trinken Bier, gehen jagen und schauen auch mal schüchtern den Mädchen hinterher. Als sie eines Tages während eines Ausflugs mit einer Schar großstädtischer Teenager kollidieren, glauben die, echt perverse Hinterwäldler vor sich zu haben: Hilfe! Panik! Gestammelte Erklärungen machen alles nur noch schlimmer. Als die Landeier wenig später die hübsche Allison vor dem Ertrinken retten, wird dies prompt als Entführungsversuch fehlinterpretiert. Schon schreiten die Städter entschlossen und mit allem, was der Geräteschuppen hergibt, zur Gegenwehr. Jetzt wird guter Rat teuer, bald stapeln sich die ersten Leichen im Wald.

'Desmond', der angenehm klingende Name des Gebäudes, versteckt eine beunruhigende Vergangenheit. Das Hochhaus hat eine lange Geschichte über Feuer, Morde, Wahnsinn und sogar Völkermorde der Kolonialzeit hinter sich. Das aufragende Gebäude steht seit gut einem Jahrhundert leer, nicht einmal Hausbesitzer trauen sich das Gebäude zu betreten. Doch nun plant Johnny Craig (Jimmy Breau), der Gastgeber der berühmten paranormalen TV-Serie 'America's Most Haunted', ein Special zur Hauptsendezeit über das Innere des 'Desmond'. Da er den Weg weder nach Innen nach Außen kennt, kontaktiert Craig eine Gruppe 'Urban Explorers', um ihm und seinem Team dabei zu helfen, in das Gebäude einzudringen. Doch als Craig und sein Team ein Fuß in das Innere des 'Desmond' setzten, begannen die Geschehnisse, aus längst vergangener Zeit, sich zu wiederholen.