Drei Gauner unternehmen einen waghalsigen Raubüberfall auf ein altehrwürdiges Herrenhaus. Als Kellner verkleidet wollen sie bei einer schicken Dinnerparty in der Malibuer Villa genug Geld erbeuten, um sich von ihren drückenden Schulden befreien zu können. Doch der Plan geht schief und das Trio muss erkennen, dass das elegante Abendessen nicht so unschuldig ist, wie es scheint. So wird aus dem einfachen Geldraub schnell ein gewaltsamer und verzweifelter Kampf, um wieder lebend aus dem Haus zu kommen.

Der Film knüpft an die Geschehnisse des Films Halloween - Die Nacht des Grauens an, jedoch wird Michael Myers nach dem Beschuss von Psychiater Dr. Loomis in Laurie Strodes Haus in Haddonfield verhaftet, statt wie im ursprünglichen zweiten Teil die Flucht zu ergreifen, um weiter morden zu können. So wird Michael erneut in einer Psychiatrie inhaftiert, bis es ihm 40 Jahre später zu Halloween gelingt, aus der Anstalt zu entkommen und sich wieder nach Haddonfield zu begeben. Laurie Strode, die erneut Myers' Ziel darstellt, hat sich allerdings während der letzten vier Jahrzehnte auf seinen Ausbruch vorbereitet.

Einige Studenten nehmen an einem Medikamenten-Test teil. In einer Forschungsstation soll ein Mittel getestet werden, das angeblich die Alzheimer-Krankheit heilen soll. Auch die attraktive Anna wagt sich mit mulmigen Magen in die Höhle des Löwen, weil sie mit permanentem Geldmangel zu kämpfen hat. Doch ihr Bauchgefühl ist berechtigt, denn das gespritzte Medikament verfügt über mysteriöse Nebenwirkungen. So werden die Probanten von seltsamen Visionen gequält in denen die Testpatienten sehen, wie sie auf unbequeme Art das Zeitliche segnen. Leider ist die Freude über die neu erworbene Fähigkeit nicht sonderlich groß. Die Todesvisionen verunsichern und sorgen für Angst. Die sollten die Teilnehmer auch haben, denn bald schon beginnt das Sterben. Einer nach dem anderen lässt auf genau jene Weise sein Leben, wie man es vorausgesehen hat. Doch die Bedrohung ist greifbar.