Alice gelangt mit den restlichen Überlebenden nach Washington, D.C. Im Weißen Haus wartete jedoch eine böse Überraschung auf alle Beteiligten: Wesker hat das Kommando übernommen und infiziert Alice wieder mit dem T-Virus. Dadurch erlangt diese ihre alten Kräfte zurück und verwandelt sich in eine unberechenbare Killermaschine. Gleichzeitig ist Alice nun die letzte Hoffnung der Menschheit, denn das komplette Areal droht von hungrigen Zombies überrannt zu werden. Doch ist Alice auch bereit, sich mit ihrem Erzfeind zu verbünden, um den vernichtenden Machenschaften der Red Queen endgültig ein Ende zu setzen?

1978: Joe und Lenny scheitern beim Versuch, eine Bank zu überfallen. Sie nehmen Vivian, eine junge Frau, als Geisel und fliehen in die nahe gelegene Wüste. Mit den Cops auf den Fersen und dem verwundeten Joe auf der Rückbank führt Lenny die Gruppe immer tiefer in die abgelegene Wildnis. Die ohnehin schon nervenaufreibende Situation verschlimmert sich, denn die Gruppe gerät ins Visier eines mental unausgeglichenen ehemaligen Scharfschützen, der nur ungern gestört wird. Der psychopathische und hochtrainierte Killer beginnt ein Katz- und Mausspiel mit den Neuankömmlingen.