Vampir-Kriegerin Selene findet sich nach ihrem langjährigen Koma in einer Welt wieder, in der Menschen von der Existenz von Vampiren und Werwölfen wissen und mit allen Mitteln versuchen, beide Clans auszuradieren. Zwar konnte Selene ihre Hybrid-Tochter Eve mithilfe von David zuletzt aus der Gefangenschaft befreien, doch das heißt noch lange nicht, dass die Jagd auf ihre Rasse damit ein Ende gefunden hat. Darüber hinaus denkt Lykaner-Anführer Marius noch längst nicht an eine Aussöhnung ihrer Clans, nur weil beide übernatürlichen Spezies zur Zielscheibe geworden sind. Kann es Selene, David und dessen Vater Thomas gelingen, den ewigen Krieg zwischen Werwölfen und Vampiren zu beenden?

Die Apokalypse, ausgelöst von der Umbrella Corporation, hat fast die gesamte Menschheit mit ihrem Virus infiziert und in mörderische Untote verwandelt. Alice, die auf der Suche nach weiteren Überlebenden ist, macht sich bereit, den skrupellosen Konzern endgültig zu vernichten. Sie begibt sich nach Los Angeles in der Hoffnung, dort für die letzten verbliebenen Menschen eine Oase des Friedens vorzufinden. Doch es ist zu spät! Auch hier haben sich bereits tausende Infizierte ausgebreitet und Alice und ihre Begleiter finden sich in einer scheinbar ausweglosen und tödlichen Falle wieder...