Als Neunjähriger wird Abraham Lincoln Zeuge, wie ein Vampir seine geliebte Mutter ermordet. Angetrieben von schwelenden Rachegedanken, entwickelt sich Abe als junger Mann unter den Fittichen des geheimnisvollen Henry Sturgess zum Axt schwingenden Vampirjäger, der die Bestien über seine versilberte Klinge springen lässt. Lincoln steigt in die Politik ein, wird 16. Präsident der Vereinigten Staaten und gewinnt im Bürgerkrieg gegen die Südstaaten, die mit den Blutsaugern gemeinsame Sache machen.

Nachdem sie zwölf Jahre lang in einem komatösen Zustand gehalten wurde, erfährt die Vampirin Selene, dass sie Mutter einer ebenso alten Tochter namens Eve ist. Diese ist halb Vampir und halb Lykaner. Als Selene versucht den Mensch-Lykaner und vermeintlichen Vater Michael zu finden, muss sie feststellen, dass die Welt nicht die ist, die sie einmal war. Denn nun sind es die Menschen, die die größten Feinde der Vampire sind. Seitdem die Menschheit von der Existenz der Vampire und Lykaner weiss, versucht sie beide auszurotten. Um dies zu verhindern, ziehen Selene und ihre neue Familie alle Register und wollen zu diesem Zweck ihrem größten Gegner, der Organisation Antigen, das Handwerk legen, die mit dem Erschaffen von Super-Lykanern den Tod aller bedeuten würden.