Das Klassentreffen führt sie wieder zusammen: Jim, Stifler, Finch, Kevin und Oz. 10 Jahre ist es jetzt her, dass sie die High School hinter sich gelassen haben, und in ihrem Leben hat sich viel verändert. Ging es früher nur um Sex, so müssen sie heute als Erwachsene Verantwortung übernehmen. Theoretisch. Denn mit dem Erwachsenwerden haben alle noch ihre Probleme, trotz ihrer mittlerweile 30 Jahre. Dies müssen sie und ihre (Ex-)Freundinnen spätestens während ihres turbulenten American Pie Klassentreffens einsehen, bei dem sie auch alte Bekannte wie den Sherminator, Jims Dad und - natürlich - Stifflers Mom wiedersehen.

Als die Schülerin Doris (Kyla Pratt) eines Tages nicht auf die Party ihrer Freunde darf und ihr die eigene hübsche Stiefschwester den Platz im Schulteam weggeschnappt hat, sitzt sie abends vor dem Fernseher und sieht ihre Lieblingsserie "Fat Albert". Dabei vergießt sie bittere Tränen auf die Fernbedienung. Ein Signal, auf das Fat Albert (Kenan Thompson) nur gewartet hat. Gemeinsam mit seinen Freunden, den Cosby Kids, materialisiert er sich in Doris' Wohnzimmer, fest entschlossen, seinem traurigsten Fan nach allen Regeln der Kunst aus der Patsche zu helfen.

Wir schreiben das 1987, die frischgebackenen Highschoolabsolventinnen Romy und Michelle wollen ihr Glück in der Stadt der Stars suchen. Deshalb kehren sie dem verschlafenen Nest, in dem sie aufgewachsenen sind, den Rücken und machen sich auf nach Hollywood. Ihr Ziel ist es, in den hippen Club Ozone zu kommen, denn dort verkehrt die A-Prominenz. Bis sie das nötige Geld und die richtigen Outfits haben, gehen jedoch drei Jahre ins Land.