Erwachsene Beziehungen sind eine schwierige Sache. Wenn es Zeit wird, ernsthaft die gemeinsame Zukunft zu planen, kommen oft Zweifel. Anna und Will waren immer schon zusammen, nie gab es jemand anders. Aber sich für immer binden - ganz ohne Vergleich? Sie könnten sich doch mal sexuelle Abenteuer gestatten. Einfach um ihre enge Verbundenheit zu bestätigen. Dabei könnte aber auch ein Chaos der Gefühle herauskommen, wie sie bald feststellen ...

Musiklabel-Chef Matt ist völlig überrumpelt, als eines Tages die Pflegerin seines Vaters, den er seit Ewigkeiten nicht mehr gesehen hat, bei ihm aufschlägt. Sie berichtet Matt, dass sein Vater, ein draufgängerischen Foto-Journalist, Krebs im Endstadium habe und es sein letzter Wunsch sei, mit seinem Sohn einen Roadtrip nach Kansas zu unternehmen, weil dort das letzte noch existierende Labor stehe, das noch Kodachrome-Bilder entwickelt.

In naher Zukunft: Durch den exzessiven Ressourcenverbrauch der Menschheit sind die Reserven des Planeten beinahe erschöpft. Da finden norwegische Wissenschaftler einen Weg, Personen auf eine Körpergröße von zwölf Zentimetern schrumpfen zu lassen. Die Idee dahinter ist simpel: Ein Mensch, der nur noch ein Bruchteil seiner eigentlichen Maße groß ist, verbraucht auch deutlich weniger Wasser, Luft, Nahrung und Platz und produziert weniger Abfälle. Da es um ihr Leben nicht besonders gut bestellt ist und in der Miniaturwelt "Leisureland" selbst Durchschnittsbürgern wie ihnen ein luxuriöses Leben winkt, beschließen auch Paul Safranek und seine Frau Audrey aus Omaha, sich verkleinern zu lassen. Doch als Paul nach der Prozedur aus der Narkose erwacht, muss er feststellen, dass Audrey kalte Füße bekommen hat...

Steve (Owen Wilson) arbeitet als Nachtwächter im Süden der USA bei einer Firma, die Unternehmen gepanzerte Trucks für Transport-Dienste zur Verfügung stellt. Vor allem dienen die Wagen als Geldtransporter. David (Zach Galifianakis) ist einer der Männer, die für Banken Unsummen an Dollars von A nach B fahren. Diese Aufgabe ist allerdings weitaus weniger spannend, als sie sich anhört, und so ist Davids Tageshöhepunkt nicht das Verladen der Millionen, sondern der tägliche Flirt mit seiner Kollegin Kelly (Kristen Wiig). Das Abenteuer hält erst in Davids Leben Einzug, als Kelly ihn für einen kriminellen Plan gewinnen will: Steve und ein paar andere unerfahrene Kriminelle (inklusive Auftragskiller Jason Sudeikis) haben es sich in den Kopf gesetzt, beim größten je dagewesenen Bankraub der Vereinigten Staaten 17 Millionen Dollar zu entwenden. Auf einmal hat David lauter neue Freunde, aber auch jede Menge Ärger am Hals...

Rund um den Muttertag nehmen die Geschichten mehrerer Mütter ihren Lauf, die auf unterschiedliche Weise miteinander verwoben sind. Sandy ist alleinerziehend und muss damit zurechtkommen, dass ihr Ex-Mann Henry wieder heiratet und seine Braut mit Anfang 20 wesentlich jünger als sie ist, dass selbst ihre eigenen Söhne auf dumme Gedanken kommen. Jesse und Gabi wiederum haben ihren Eltern schon seit Jahren einige pikante Details aus ihren Leben verheimlicht und geraten durch einen plötzlichen Besuch in Erklärungsnot. Die erfolgreiche Fernsehmoderatorin Miranda scheint hingegen die Liebe aus ihrem Leben verbannt zu haben - lieber verkauft sie magische Steine an ihre Kunden. Sie alle müssen sich auf neue Wege einlassen, um einen harmonischen Muttertag verbringen zu können und ihr Leben wieder auf die Reihe zu bekommen.

Lainey (Alison Brie) und Jake (Jason Sudeikis) lernen sich kennen, als Lainey mit voller Wucht im College an eine Tür des Studentenwohnheims hämmert und lauthals ihre Entrüstung mitteilt. Jake zieht sie in sein Zimmer und verführt sie mit seinem Schlauberger-Humor. Noch am selben Abend verbringen sie eine gemeinsame Nacht auf dem Dach des Wohnheims. Zwölf Jahre später wird Jake aufgrund seiner ewigen Untreue von der neuesten einer langen Reihe von Exfreundinnen abserviert, während auch Lainey ihrem Freund beichtet, mit jemand anderem zu schlafen. So begegnen sich die beiden bei einem Treffen für Sexsüchtige und beginnen eine platonische Freundschaft. Ihnen wird klar, dass sie beide irgendwie in ihren College-Vergangenheit und ihren Träumen festgefahren sind.

Die drei Freunde Nick, Dale und Kurt haben es satt, immer beruflich unter dem Kommando von anderen stehen zu müssen und beschließen, ihr eigenes Unternehmen zu gründen. Aber ein schmieriger Investor macht ihre Pläne in letzter Sekunde zunichte, indem er seine Unterstützung zurückzieht. Das verzweifelte Trio schmiedet daraufhin den Plan, den Sohn des Investors zu entführen und Lösegeld zu verlangen, damit sich die Freunde doch noch den Traum vom eigenen Unternehmen erfüllen können. Während ihrer Eskapaden begegnen die Kumpels auch wieder ihren ehemaligen Chefs, dem Ekelpaket Dave Harken und der heißen Zahnärztin Dr. Julia Harris, und greifen erneut auf die "Expertise" des vermeintlichen Kriminellen Dean "Motherfucker" Jones zurück...

David Burke ist zwar Drogendealer, möchte sich aber lieber unauffällig verhalten und scheut sich vor größeren Coups. Er beliefert lieber Köche und Hausfrauen, jedoch niemals Kinder. Eines Tages will er einer Gruppe von Jugendlichen helfen und wird dafür von drei Punks attackiert. Als sei es damit noch nicht genug, klauen die ihm auch noch sein Geld und die Drogen, die er eben ausliefern wollte. Um nun die hohen Schulden bei seinem Lieferanten Brad bezahlen zu können, lässt er sich mit ihm auf einen Deal ein: Er soll Brads aktuelle Lieferung aus Mexiko in die USA einschmuggeln. Daraufhin sucht er sich aus seinen Nachbarn eine potentielle Familie zusammen. Zusammen mit der bissigen Stripperin Rose, dem viel zu reifen Wildfang und dem jungen Kenny rast David in einem riesigen Wohnmobil über die Grenze. Chaos ist da natürlich vorprogrammiert.

Wonder Women ist verzweifelt. Sie war mit Batman im Bett und der scheint sich jetzt einfach nicht mehr bei ihr zu melden. Anscheinend hat er auch ganz andere Ziele. Dass Supergirl und Robin an einem Speed-Date teilnehmen und sich offensichtlich kennen lernen wollen, gefällt ihm überhaupt nicht. Am Rande sitzt Superman. Seine besten Tage scheinen gezählt zu sein. Der heruntergekommene, ketterauchende Held beobachtet die Misere seiner Kollegen. Juliet Hulme trifft sich mit einem Date auf einen Kaffee und wird dabei ganz schön von seinem Geburtsfehler überrascht. Währenddessen versucht die karriereorientierte Arlenes einen neuen MP3-Player zu entwickeln und an den Mann zu bringen. Erst völlig von sich überzeugt muss sie bald feststellen, dass ein MP3-Player mit einem Gewicht von 100 Pfund vielleicht doch ein bisschen zu schwer für den täglichen Gebrauch ist.

Eigentlich sollte es nur ein harmloser Sommerflirt werden: Die beiden Singles Erin und Garrett genießen ihre begrenzte gemeinsame Zeit in vollen Zügen, schließlich müssen sie schon bald wieder ihren Jobs nachgehen. Erin in San Francisco und Garrett in New York. Doch aus den charmanten Rendevous, den vielen Gemeinsamkeiten und der bloßen Zuneigung zueinander wird schon bald mehr. Bis die beiden feststellen, dass ihre Liebe auch über die Ferne hinweg und trotz des gut gemeinten Abratens ihres Umfelds bestehen will.