Im New York der 1960er Jahre, noch vor der amerikanischen Bürgerrechtsbewegung, hält sich Tony Lip als Türsteher in der Bronx über Wasser. Als der gutherzige, nicht sonderlich gebildete Italo-Amerikaner den Auftrag bekommt, einen sogenannten Dr. Don Shirley in die Südstaaten zu fahren, denkt er sich nicht viel dabei. Shirley aber ist einer der weltbesten Jazz-Pianisten und wortgewandt wie ein Dichter. Er plant eine Konzerttour von New York bis in den konservativen Süden, wo die Rassentrennung noch immer gelebt wird. Um allfälligen rassistischen Angriffen auszuweichen, halten sich die zwei unterschiedlichen Männer an das "Negro Motorist Green Book", einen jährlich erscheinenden Reiseführer für die schwarze Bevölkerung, mit Tipps zu Motels, Restaurants und Tankstellen... Green Book ist die mit viel Humor inszenierte Geschichte einer aussergewöhnlichen Freundschaft, die sich über die Grenzen von Rasse, Bildung und Klasse hinwegsetzt.

Der erfolglose Privatdetektiv Jack Singer versucht mit allen Mitteln der Ehe zu entgehen. Seine Freundin Betsy denkt da anders und schleppt Jack in das Spieler- und Heiratsparadies Las Vegas. Dort verliert er seine Geliebte beim Pokern an den Spielerkönig Tommy Korman, ein Mann, den man sich nicht zum Feind wünscht, der bekommt was er will. Betsy findet Gefallen an dem Luxusleben das Korman ihr bieten kann und unversehens ändert sich die Rollenverteilung. Der völlig verzweifelte Eheverweigerer rennt, von Eifersucht getrieben, hinter seiner Freundin her, um sie doch noch zu einem Ja-Wort zu bewegen. Doch Korman, der die junge Frau mit seinem schmierigen Charme becirct hat, weiß immer wieder, wie man Jack ausschalten kann...