Obwohl sie kaum unterschiedlicher sein könnten, sind Charlie und Dan seit der Schule beste Freunde. Doch nicht nur privat ergänzen sich Frauenheld Charlie und Perfektionist Dan großartig. Gemeinsam haben sie nach der Schule eine erfolgreiche Sportmarketing-Agentur aufgebaut. Nun stehen sie kurz vor dem Abschluss eines großen Deals mit einem japanischen Großkonzern, was der Höhepunkt ihrer Karriere werden soll.Doch dann platzt plötzlich Vicki zum zweiten Mal in Dans Leben. Das erste Mal war vor sieben Jahren auf einem Florida-Trip, auf den Dan direkt nach seiner Scheidung von Charlie geschleift wurde. Ihre Begegnung in Florida dauerte jedoch nur wenige Stunden. Das reichte gerade mal dazu, sich zu betrinken, zu heiraten und nach dem bösen Erwachen die Ehe wieder annullieren zu lassen. Und - wie Dan jetzt erfahren muß - um Zwillinge zu zeugen.

Musiklegende Dewey Cox (John C. Reilly) hat den Rock'n'Roll gelebt wie kaum ein anderer. Sobald er seine Familie verließ und seinen Bruder mit der Machete halbierte, stürmte er die Hitparaden. Seine kinderreiche Ehe mit Edith (Kristen Wiig) hält nicht, schläft er doch mit 411 Frauen, zeugt 22 Kinder und halb so viele Stiefkinder. Doch dann findet er in der Background-Sängerin Darlene (Jenna Fischer) die Liebe seines Lebens - nur um Jahre später wieder Privatleben und Karriere zu ruinieren.