Ein Haus, drei Generationen, vier außergewöhnliche Menschen. Auf den ersten Blick erscheinen sie wie eine typische, moderne New Yorker Familie: Das Haus gehört Großmutter Dolly, die in den unteren Etagen mit ihrer Lebensgefährtin Frances ihren nicht ganz so stillen Ruhestand genießt. Oben wohnt Dollys Tochter Maggie zusammen mit der 16-jährigen Enkelin Ramona, die sich jedoch selbst Ray nennt und bereits seit Jahren als Junge lebt. Nun möchte Ray den entscheidenden Schritt machen und eine Hormontherapie beginnen. Dazu benötigt er jedoch die Zustimmung beider Eltern, was auch Maggie vor weitreichende Probleme stellt. Sie muss Rays Entscheidung nicht nur unterstützen, sondern auch wieder Kontakt zu ihrem Ex aufnehmen, den sie eigentlich komplett aus ihrem Leben gestrichen hat. Und auch Dolly hat Schwierigkeiten zu akzeptieren, dass sie von nun an endgültig einen Enkelsohn haben soll.

Kumail (Kumail Nanjiani) stammt aus einer Familie von pakistanischen Immigranten und schlägt sich mehr schlecht als recht als Comedian in Chicago durch. Seiner sehr konservativen und traditionsbewussten Familie ist Kumails Lebensstil schon seit längerem ein Dorn im Auge, doch auch wenn er alle potentiellen Ehefrauen-Kandidatinnen, die seine Eltern ihm regelmäßig vorsetzen, bisher abgelehnt hat, bringt er es doch nicht fertig, endgültig mit seiner Familie zu brechen. Auch als er eine Beziehung mit Emily (Zoe Kazan) beginnt, die er bei einem seiner Auftritte kennenlernt, ändert sich daran nichts und ihre junge Liebe droht zu zerbrechen, als sie irgendwann erfährt, dass er seinen Eltern noch nichts von ihr erzählt hat. Da wird Emily wegen einer mysteriösen Erkrankung ins Krankenhaus eingewiesen und in ein künstliches Koma versetzt. Nun muss Kumail sich entscheiden, ob er zu seiner großen Liebe steht...

Jenny ist lesbisch und lebt in einer glücklichen Beziehung mit der jungen Kitty. Gerne würde sie ihrer Liebe mit einer Hochzeit Ausdruck verleihen, doch zögert sie, ihre eher traditionell gewirkte Familie mit diesen Wahrheiten zu konfrontieren. Als man wiederholt versucht, sie mit Kerlen zu verkuppeln, und komische Gerüchte beginnen die Runde zu machen, sieht sie sich jedoch zum Coming Out gezwungen. Mit verheerenden Resultaten. Papa, der Feuerwehrmann, schämt sich, Mama geht auf Distanz, und ihre Schwester fühlt sich belogen und betrogen.