CIA-Agent Bob Ho möchte sich endlich zur Ruhe setzen um ein normales, geregeltes Leben zu führen. Ein weiterer Grund ist, dass er seine Nachbarin Gillian eine alleinerziehende Mutter, heiraten will. Diese weiß jedoch nichts von Bobs Beruf und möchte auch vorerst mit der Heirat abwarten. Schuld daran sind ihre Kinder, die Bob für einen Spießer halten und schon genug eigene Probleme am Hals haben. Als Gillian erfährt dass ihr Vater im Krankenhaus liegt, muss sie für ein paar Tage weg. Bob bietet ihr an in dieser Zeit auf die Kinder aufzupassen. Doch als so einfach stellt sich die Angelegenheit nicht heraus, denn die Kinder haben sich gegen den Geheimagenten verschworen und sabotieren all seine Bemühungen. Zu allem Überfluss wollen auch noch ein paar russische Verbrecher Bob auf den Zahn fühlen ...

Nachdem seine neueste Kreation versehentlich das Stadtzentrum zerstört undanschließend Richtung Himmel schießt, fürchtet Flint Lockwood zunächst, dass seine Erfinderkarriere hiermit beendet sei. Doch dann geschieht das Unglaubliche: Es regnet köstliche Cheeseburger - seine Maschine funktioniert! Aber die Menschen können von den Leckereien einfach nicht genug bekommen, bis der Apparat durchdreht und gigantische Spaghetti-Tornados mit riesigen Fleischbällchen auf die Erde loslässt. Mit Hilfe der Wetterreporterin Sam Sparks und seinem Assistenten Steve, einem sprechenden Affen, muss Flint eine Möglichkeit finden, die wildgewordene Maschine abzuschalten, bevor die Welt unter den megagroßen Fleischklößen begraben wird.