Fünf lange Jahre ist es her, dass die vier eigentlich besten Freundinnen Ryan (Regina Hall), Sasha (Queen Latifah), Lisa (Jada Pinkett Smith) und Dina (Tiffany Haddish) zum letzten Mal zusammen feiern waren, zu viel hatten sie in der Zwischenzeit mit Beruf, Familiengründung und diversen Beziehungen zu tun. Doch nun steht das große Wiedersehen an, denn die selbsternannte "Flossy Posse" reist gemeinsam zum legendären Essence Festival in New Orleans. Und eines steht für die vier ehemaligen Partyköniginnen fest: Sie wollen die wilden College-Tage wiederaufleben lassen! Doch während sie ein spektakuläres Dance-Off veranstalten, mit heißen Typen flirten und vielleicht ein klein wenig zu tief ins Glas schauen, merken die vier vor allem eines: Am meisten Verlass ist noch immer auf die besten Freundinnen...

Der Moment des Abschieds ist gekommen: Andy ist den Kinderschuhen entwachsen und macht sich bereit, aufs College zu gehen. Für sein stets getreues Spielzeug hat er keine Verwendung mehr. Andys Mutter spendet die Spielsachen der Kindertagesstätte Sunnyside. Doch dieses angebliche Paradies entpuppt sich nach zuerst freundlicher Aufnahme durch die alteingesessenen Spielzeuge bald zum Gefängnis für die Freunde. Ein ausgeklügelter Ausbruchsplan wird ausgearbeitet - die Zeit drängt, denn hier geht nicht alles mit rechten Dingen zu.

Die 16jährige Patti findet ihr Leben eher öde, bis eines Tages ihr Kater D.C. einem mysteriösen Entführungsfall auf die Schliche kommt. Mit Hilfe des FBI-Agenten Kelso begibt sich das illustre Duo auf Verbrecherjagd. Doch bevor die drei Spürnasen den Fall knacken, gibt es noch eine Vielzahl haarsträubender Verwicklungen und Verwechslungen zu überstehen.

Das betuliche Leben der schwulen Ente Queer Duck und ihres Lebensgefährten Openly Gator gerät in Aufruhr, als Queer Duck die Broadwaylegende Lola Buzzard trifft, der nichts besseres einfällt, als ihm ihre Hand - sprich: ihren Flügel - anzutragen. Für die Möglichkeit, sein früheres Idol zu heiraten, entschließt sich Queer Duck, der Heterosexualität eine Chance zu geben. Allerdings nicht ohne dafür zu sorgen, dass der schwulenfeindliche Priester Van der Gelding sein Fett abbekommt.

Der kleine Remy träumt davon, ein berühmter Chefkoch zu werden. Dabei hat er nicht nur mit den Vorurteilen seiner Familie zu kämpfen, sondern auch mit dem offenkundigen Problem, dass es sich bei dem angepeilten Berufszweig um ein eher nagetierfeindliches Gewerbe handelt: Remy ist eine Ratte! Als das Schicksal Remy nach Paris verschlägt und er ausgerechnet im Restaurant von Star-Koch Auguste Gusteau - seinem großen Idol - landet, erfährt er am eigenen Fell, welche Gefahren Haute Cuisine für einen kleinen Nager mit sich bringt. Doch als der Küchenjunge Linguini zufällig Remys spektakuläre Kochkünste entdeckt, wendet sich das Blatt: Die beiden tun sich zusammen und bringen so eine Reihe spannender und urkomischer Ereignisse ins Rollen, die schon bald die kulinarische Welt von Paris in helle Aufruhr versetzen.

Als Woody von einem fiesen Sammler entführt wird macht sich die Puppen-Clique auf, ihren Freund zu befreien - aber schon auf die andere Straßenseite zu gelangen, gestaltet sich schwierig, ganz zu schweigen von den lauernden Gefahren im Spielzeugladen gegenüber: Doppelgänger stellen sich Buzz Lightyear in den Weg, durchgeknallte Barbie-Sirenen drohen die edlen Ritter vom rechten Weg abzubringen, und obendrein entkommt Zurg, der böse Imperator, aus seiner Plastikbox...

Jonathan Switcher ist vom Glück nicht gerade verfolgt: Eigentlich zum Künstler berufen, macht ihm das wirkliche Leben ziemlich viel Ärger. Ständig ist er auf der Suche nach einem Job, der nicht ganz so mies war wie der vorherige, um sich über Wasser zu halten. Doch das Blatt wendet sich in Gestalt einer älteren Dame die ihm einen Job in ihrem Kaufhaus verschafft, wo auch gleich eine ausgestellte Schaufensterpuppe seine Aufmerksamkeit fesselt. Mit perfekten Formen ausgestattet, entpuppt sich die Gestalt aus Fiberglas als lebendes Wesen namens Emmy die zwar schon 4000 Jahre alt ist und aus Ägypten stammt, aber für Jonathan zur Glücksfee wird. Mit Emmys Hilfe steigt er zum erfolgreichen Schaufensterdekorateur auf, und sie könnten glücklich und verliebt bis an ihr Ende leben, wären da nicht die neidischen Kollegen, die Jonathan aus dem Weg räumen wollen ...

Familie Little bekommt Zuwachs. Eigentlich wollten Mama und Papa ihrem Sohnemann im Waisenhaus ja ein Brüderchen besorgen, aber dann haben sie sich doch für Stuart, eine kleine Maus, entschieden, die schon sehr lange im Waisenhaus ist. Doch der kleine Neuling in der Familie wird nur von den beiden Erwachsenen akzeptiert, Sohn und Katze haben ihre Probleme mit der Gleichstellung eines sprechenden Nagetiers.