Once Upon a Time in Venice spielt in Los Angeles: Hier vermischt der abgehalfterte Privatdetektiv Steve Ford (Bruce Willis) unklugerweise Berufliches mit Privatem, als sein geliebter Hund Buddy von einer berüchtigten Gang gestohlen wird. In einer Verkettung einiger sehr bizarrer Umstände findet er sich daraufhin bald in der Position wieder, dass er ebenjener Bande zu Diensten sein muss, die vom unberechenbaren Spider (Jason Momoa) angeführt wird. Mit der Hilfe seines besten Freundes Dave (John Goodman), seines Assistenten John (Thomas Middleditch) und seiner Schwägerin (Famke Janssen) soll Steve nun Spider eine Ladung Drogen zurückbringen, die diesem gestohlen wurde. Erst wenn ihm das gelingt, erhält Steve seinen Hund zurück. Unterdessen wird der Privatdetektiv aber auch von zwei rachsüchtigen Samoanern und einem Kredithai sowie dessen Schergen und ein paar anderen zwielichtigen Figuren verfolgt.

Once Upon a Time in Venice spielt in Los Angeles: Hier vermischt der abgehalfterte Privatdetektiv Steve Ford (Bruce Willis) unklugerweise Berufliches mit Privatem, als sein geliebter Hund Buddy von einer berüchtigten Gang gestohlen wird. In einer Verkettung einiger sehr bizarrer Umstände findet er sich daraufhin bald in der Position wieder, dass er ebenjener Bande zu Diensten sein muss, die vom unberechenbaren Spider (Jason Momoa) angeführt wird. Mit der Hilfe seines besten Freundes Dave (John Goodman), seines Assistenten John (Thomas Middleditch) und seiner Schwägerin (Famke Janssen) soll Steve nun Spider eine Ladung Drogen zurückbringen, die diesem gestohlen wurde. Erst wenn ihm das gelingt, erhält Steve seinen Hund zurück. Unterdessen wird der Privatdetektiv aber auch von zwei rachsüchtigen Samoanern und einem Kredithai sowie dessen Schergen und ein paar anderen zwielichtigen Figuren verfolgt.

Wenn die Sonne untergeht, geht die Party im Xquisite, dem Stripclub von Dallas, erst richtig los. Der ehemalige Tänzer hat sich mit dem Club einen Traum erfüllt und Xquisite zu einer exqusiten Anlaufstelle für Nachtschwärmer aufgebaut. Sein bestes Pferd im Stall ist Magic Mike, der eigentlich Mike Martingano heißt und den Club mit seinem Waschbrettbauch regelmäßig zum Beben bringt. Heimlich träumt Mike, der nebenbei als Dachdecker arbeitet, jedoch davon, sich als Handwerker selbständig zu machen. Eines Tages lernt er auf einer Baustelle The Kid kennen, einen rastlosen Jungen, der nichts mit sich anzufangen weiß und bei seiner älteren Schwester Paige lebt. Mike nimmt The Kid unter seine Fittiche und führt ihn in die Welt des Strippens, des exklusiven Partymachens und des schnellen Geldes ein. Doch diese Welt hat auch ihre Schattenseiten...