Seit Jahren haben die beiden befreundeten Mittelgewichtsboxer Cesar Dominguez und Vincent Boudreau keinen großen Kampf mehr bestritten. Dann kommt der Anruf aus Las Vegas: Joe Domino, der große Promoter, möchte die beiden als Vorkampf für einen Mike-Tyson-Fight. Also fahren sie mit der Produktmanagerin Grace, die mit beiden Boxern vor langer Zeit eine innige Beziehung führte, nach Vegas. Unterwegs nehmen sie noch die erotische Lia mit, die Vince mit ihrem Charme heftig den Kopf verdreht. In Vegas angekommen, werden die beiden mit einem Mal zu Rivalen, und ihre Freundschaft wird auf eine harte Probe gestellt. Im Boxring stehen sich die beiden in einem erbarmungslosen Fight gegenüber: Denn nur einer kann Sieger sein und keiner will vor laufenden Kameras sein Ansehen verlieren...

Als dem dauerbekifften Dale mitten in der Nacht der Stoff ausgeht, macht er sich auf den Weg zu seinem Dealer Saul. Der hat was ganz Besonderes für ihn parat: eine Neuzüchtung namens "Ananas Express". Doch ehe Dale in den Genuss kommt, wird er zufällig Zeuge eines Mafia-Mordes, in den eine korrupte Polizistin und der städtische Drogenboss verwickelt sind. Bei seiner panischen Flucht lässt er dummerweise einen Joint mit Ananas Express am Tatort zurück, was ihn und seinen Dealer ganz oben auf die Abschussliste der Gangster bringt. Auf der wilden Flucht vor dem Mob wird den beiden Kiffern schnell klar, dass sie nicht an Gras-bedingter Paranoia leiden, sondern wahrlich Grund zur Sorge um ihr Leben haben...