Tom Brand (Kevin Spacey) ist ein knallharter, stinkreicher Geschäftsmann, der nicht viel Rücksicht auf seine Familie - bestehend aus Frau Lara (Jennifer Garner), Tochter Rebecca (Malina Weissman) und Sohn David (Robbie Amell) - nimmt. Als sich seine Tochter zum 11. Geburtstag eine Katze wünscht und ihm partout kein anderes Geschenk einfällt, entschließt sich Tom, ihr trotz seiner vehementen Abneigung gegenüber Katzen einen Stubentiger zu besorgen. Sein Weg führt ihn in die Tierhandlung des mysteriösen Sonderlings Felix Perkins (Christopher Walken), der ihm einen majestätischen Kater namens Mr. Kuschelpuschel verkauft. Doch auf dem Weg zur Geburtstagsparty hat Tom einen Unfall und verliert das Bewusstsein. Als er aus seiner Ohnmacht erwacht, findet er sich unerklärlicherweise im Körper von Mr. Fuzzypants wieder. Als Vierbeiner wird Tom von seiner Tochter nach Strich und Faden gehegt und gepflegt, während er verzweifelt nach einem Weg sucht, seine menschliche Form zurückzuerlangen...

Die humanoiden Schildkröten Leonardo, Michelangelo, Raphael, Donatello und ihr Meister, die humanoide Ratte Splinter, kämpfen gegen den bösen Shredder und seine Armee von Foot Soldiern. Unterstützt werden sie dabei von der furchtlosen Journalistin April O'Neil und ihrem Kameramann Vern Fenwick. Ihre wichtigsten Waffen sind dabei nicht nur ihre Ninja-Ausbildung samt Waffengebrauch, sondern auch ihr Witz und ihre tiefe brüderliche Verbundenheit, sowie die Energie, die sie aus ihrem täglichen Pizzaverzehr ziehen.