Nach dem gescheiterten Versuch, ein gestohlenes Pandababy zu retten, muss sich der einzelgängerische Rottweiler und Polizeihund Max widerwillig mit FBI-Agent Frank verbünden, damit er undercover auf der prestigeträchtigen Hundeshow in Las Vegas ermitteln kann. Dort nämlich, vermutet der machohafte Vierbeiner, könnte der Dieb erneut zuschlagen und Max hofft auf seine zweite Chance, das Verbrechen aufzudecken. Jedoch finden sich die beiden Alpha-Partner in der Hundeshow-Welt voller Botox, Hundepediküren, Brasilian Waxing und vergoldeter Wasserhydranten nur mühsam zurecht. Den beiden wird schnell klar, dass sie den Fall nur lösen können, wenn sie ihr Machogehabe ablegen und endlich lernen, als Partner zusammenzuarbeiten...

Bob Odenkirk spielt einen Grußkarten-Autor, der mit seinen Konkurrenten um die perfekte Karte für den neuen Feiertag, den Girlfriend's Day, kämpft. Abseits vom Schreiben wird er in ein Netz aus Mord und Betrug verstrickt.

1970 kommt dem Harvard-Studenten Douglas Kenney die Idee, mit dem National Lampoon eine eigene Uni-Zeitschrift zu gründen und dafür überredet er seinen Kommilitonen Henry Beard. Dieser ist zwar anfänglich nicht von der Idee begeistert, steigt aber letztendlich doch noch bei dem Projekt mit ein. Der erwartete Erfolg bleibt aber zunächst aus - man kann das Heft nur mit Mühen am Laufen halten und dazu werden sie mit Beschwerden von allerlei Institutionen überhäuft, die sich von den satirischen und tabubrechenden Inhalten angegriffen fühlen. Aber ein Magazin herauszubringen reicht alleine nicht und so steigen Kenney und Beard eines Tages ins Filmgeschäft ein - natürlich unter dem "National Lampoon"-Banner sollen in der Folge neue Werke produziert werden. Im Laufe der Zeit entstehen komödiantische Kultklassiker wie "Ich glaub"?, mich tritt ein Pferd".

Bob Odenkirk spielt einen Grußkarten-Autor, der mit seinen Konkurrenten um die perfekte Karte für den neuen Feiertag, den Girlfriend's Day, kämpft. Abseits vom Schreiben wird er in ein Netz aus Mord und Betrug verstrickt.

Zwei 15-jährige Mädchen namens Colleen, beide fanatische Yoga-Anhängerinnen, trauen eines Abends bei einer Schicht im örtlichen Supermarkt ihren Augen nicht: Kleine fiese Mischwesen aus Bratwürsten und Nazis, sogenannte Bratzis, attackieren plötzlich ihre Heimatstadt Winnipeg. Die Winzlinge sind nicht nur furchtbar nervig, sondern vielmehr das pure Böse. Nun müssen sich die Mädels schnellstmöglich etwas einfallen lassen, um sich gegen die Bratzis zur Wehr setzen zu können. Der legendäre, wenn auch etwas skurrile Menschenjäger Guy Lapointe aus Montreal schlägt sich schließlich auf die Seite von Colleen und Colleen...

Lainey (Alison Brie) und Jake (Jason Sudeikis) lernen sich kennen, als Lainey mit voller Wucht im College an eine Tür des Studentenwohnheims hämmert und lauthals ihre Entrüstung mitteilt. Jake zieht sie in sein Zimmer und verführt sie mit seinem Schlauberger-Humor. Noch am selben Abend verbringen sie eine gemeinsame Nacht auf dem Dach des Wohnheims. Zwölf Jahre später wird Jake aufgrund seiner ewigen Untreue von der neuesten einer langen Reihe von Exfreundinnen abserviert, während auch Lainey ihrem Freund beichtet, mit jemand anderem zu schlafen. So begegnen sich die beiden bei einem Treffen für Sexsüchtige und beginnen eine platonische Freundschaft. Ihnen wird klar, dass sie beide irgendwie in ihren College-Vergangenheit und ihren Träumen festgefahren sind.

Das Klassentreffen führt sie wieder zusammen: Jim, Stifler, Finch, Kevin und Oz. 10 Jahre ist es jetzt her, dass sie die High School hinter sich gelassen haben, und in ihrem Leben hat sich viel verändert. Ging es früher nur um Sex, so müssen sie heute als Erwachsene Verantwortung übernehmen. Theoretisch. Denn mit dem Erwachsenwerden haben alle noch ihre Probleme, trotz ihrer mittlerweile 30 Jahre. Dies müssen sie und ihre (Ex-)Freundinnen spätestens während ihres turbulenten American Pie Klassentreffens einsehen, bei dem sie auch alte Bekannte wie den Sherminator, Jims Dad und - natürlich - Stifflers Mom wiedersehen.

Eine Gruppe von Studenten verbringt auf Einladung des vordergründig charmanten Geisteswissenschaftlers Prof. Oldman ein Wochenende in einer berühmt-berüchtigten Spukvilla namens "Hell House", um ein paar nicht genauer definierte Schlafexperimente durchzuführen. Natürlich führt der suspekte Oldman alles andere als seriöse Wissenschaft im Schilde, wenn er seine Schutzbefohlenen einem groben Poltergeist und seinen dämonischen Heerscharen sozusagen auf dem Silbertablett serviert.

Auch nach der Scheidung nervt Joe, der inzwischen in Paris als Drehbuchautor arbeitet, seine in New York lebende Ex-Frau Steffi mit Suizidgedanken und hypochondrischen Anfällen. Auf einer Venedig-Reise lernt er jedoch die bezaubernde Von kennen und verliebt sich Hals über Kopf in sie. Während Steffi mit ihrem neuen Gatten Bob die Upper-Class-Familie zusammenhält, entpuppt sich Sohnemann Scott als erzkonservativer Besserwisser, und Tochter Skylar läßt sich ausgerechnet mit einem Ex-Sträfling ein.

Jim, Kevin, Oz und Finch haben ein Problem: Die vier Jungs sind noch Jungfrauen, obwohl doch der Abschluss der High School so kurz bevor steht. Aus Verzweiflung setzen sie sich ein Ultimatum: Bis zum Abschlussball der Schule wollen sie alle Sex gehabt haben. Die Umsetzung des Vorhabens gestaltet sich allerdings schwieriger, als erwartet - besonders für Jim, dessen Sexversuch mit der heißen Austauschschülerin Nadia ungewollt im Internet übertragen wird...

Kate lebt mit ihrem Bruder Charlie zusammen im heutigen New York. Während sie sich um einen beruflichen Aufstieg in der Werbebranche bemüht, findet ihr Ex-Freund Stuart eine Art Zeitportal bei der Brooklyn Bridge, das er ausnützt, um in den 70er Jahren des 19.Jahrhunderts Fotos zu schießen. Doch dort fällt er dem jungen Leopold Mountbatten wegen seiner kleinen Kamera auf, der ihm ins heutige New York folgt. Als Stuart wegen eines Unfalls im Krankenhaus landet, freundet sich Charlie mit dem intelligenten Fremden an, den er für einen Schauspieler hält. Doch Leopold lernt schnell und bemüht sich, als wahrer Gentlemen in unserer heutigen Zeit zurechtzukommen. Das hat auch Einfluß auf die ehrgeizige Kate...

Seit dem ersten Teil ist etwa ein Jahr vergangen. Jim, Oz, Kevin und Finch haben inzwischen die High School hinter sich gebracht und gehen das erste Jahr aufs College. Doch der Start in ihre ersten Semesterferien ist holprig: Stiflers Partys werden polizeilich verboten, es herrscht Langeweile, und in Liebesdingen geht auch nicht alles den gewünschten Gang. Speziell Kevin leidet darunter, dass sich alles verändert hat, und er wendet sich vertrauensvoll an seinen großen Bruder Tom.Der macht ihm den Vorschlag, mit seinen Freunden den bevorstehenden Sommer in einem Ferienhaus am Michigansee zu verbringen - danach würden sie die Dinge mit anderen Augen sehen. Alle sind mit diesem Vorschlag einverstanden und packen die Koffer. Die vier stellen jedoch fest, dass sie trotz ihrer finanziellen Zuschüsse und etlicher Gelegenheitsjobs sich das Haus nicht leisten können.