Nachdem der talentierte Maler Mark Hogenkamp (Steve Carell) von fünf Hooligans verprügelt wurde, liegt er tagelang im Koma. Als er wiedererwacht, muss er nicht nur das Essen, Gehen oder Schreiben wieder lernen, darüber hinaus hat er auch keinerlei Erinnerung mehr an sein Leben vor dem folgenschweren Zwischenfall. Es ist nichts mehr so, wie es einmal war. Um mit seinem Trauma umzugehen, entwickelt er schließlich eine ganz eigene Form der Therapie: Er baut in seinem Garten ein Modell eines belgischen Dorfes aus der Zeit des Zweiten Weltkriegs nach, in dessen Welt er sich von nun an regelmäßig flüchtet. Darüber hinaus entwirft er auch zahlreiche Figuren, Puppen, die auf vertrauten Menschen aus Marks Leben basieren und das Dorf bewohnen. Gemeinsam mit ihnen erlebt er jede Menge wilde Abenteuer - doch je weiter er in die Welt seines Fantasiedorfs "Marwen" eintaucht, desto mehr entfernt er sich von der Realität.

Nach einem weiteren herben Schicksalsschlag ist Deadpool des Lebens überdrüssig und versucht sich mithilfe von Benzinkanistern und einer Zigarette umzubringen. Doch der unkaputtbare Heros wird von seinem X-Men-Kumpan Colossus gerettet und mit auf das abgeschiedene Anwesen der Mutanten genommen, wo Deadpool auch die mittlerweile erwachsene Mutantin Negasonic Teenage Warhead wiedertrifft. Durch einen Zwischenfall mit dem Teenager-Mutanten Russell lernt Deadpool den Superschurken Cable kennen, der es auf den wütenden Halbstarken abgesehen hat. Zunächst kann Deadpool die Situation entschärfen - doch dann landen Russell und er plötzlich im Knast. Nun stellt er sich seine eigene Superheldencrew zusammen und rekrutiert unter anderem Domino und Zeitgeist um es mit Cable aufzunehmen...