Once Upon a Time in Venice spielt in Los Angeles: Hier vermischt der abgehalfterte Privatdetektiv Steve Ford (Bruce Willis) unklugerweise Berufliches mit Privatem, als sein geliebter Hund Buddy von einer berüchtigten Gang gestohlen wird. In einer Verkettung einiger sehr bizarrer Umstände findet er sich daraufhin bald in der Position wieder, dass er ebenjener Bande zu Diensten sein muss, die vom unberechenbaren Spider (Jason Momoa) angeführt wird. Mit der Hilfe seines besten Freundes Dave (John Goodman), seines Assistenten John (Thomas Middleditch) und seiner Schwägerin (Famke Janssen) soll Steve nun Spider eine Ladung Drogen zurückbringen, die diesem gestohlen wurde. Erst wenn ihm das gelingt, erhält Steve seinen Hund zurück. Unterdessen wird der Privatdetektiv aber auch von zwei rachsüchtigen Samoanern und einem Kredithai sowie dessen Schergen und ein paar anderen zwielichtigen Figuren verfolgt.

Once Upon a Time in Venice spielt in Los Angeles: Hier vermischt der abgehalfterte Privatdetektiv Steve Ford (Bruce Willis) unklugerweise Berufliches mit Privatem, als sein geliebter Hund Buddy von einer berüchtigten Gang gestohlen wird. In einer Verkettung einiger sehr bizarrer Umstände findet er sich daraufhin bald in der Position wieder, dass er ebenjener Bande zu Diensten sein muss, die vom unberechenbaren Spider (Jason Momoa) angeführt wird. Mit der Hilfe seines besten Freundes Dave (John Goodman), seines Assistenten John (Thomas Middleditch) und seiner Schwägerin (Famke Janssen) soll Steve nun Spider eine Ladung Drogen zurückbringen, die diesem gestohlen wurde. Erst wenn ihm das gelingt, erhält Steve seinen Hund zurück. Unterdessen wird der Privatdetektiv aber auch von zwei rachsüchtigen Samoanern und einem Kredithai sowie dessen Schergen und ein paar anderen zwielichtigen Figuren verfolgt.

Die beiden korrupten Bullen Terry Monroe und Bob Bolaño haben Albuquerque in New Mexico voll im Griff: Jeder Kriminelle, der das Pech hat ihren Weg zu kreuzen, wird erpresst und übers Ohr gehauen. Einer dieser Pechvögel ist der Strip-Club Manager Birdwell, der umgehend seinen exzentrischen Boss James Mangan, einen britischen Auswanderer und Gentleman-Junkie, über seinen Zusammenstoß mit den zwielichtigen Bullen informiert. Mit dem Ziel, noch einmal richtig fett abzusahnen, versuchen die Polizisten Terry und Bob die beiden Ganoven einzuschüchtern, entdecken dabei aber versehentlich Mangans düsteres, äußerst beunruhigendes Geheimnis. Ab jetzt ist das Ganze sehr persönlich und schon bald geht es den beiden nicht mehr um das Geld. Einem Unschuldigen zuliebe setzen Terry und Bob alles aufs Spiel und müssen sich ihren Weg zu Freiheit und Gerechtigkeit schließlich wortwörtlich freischießen.