Im New York der 1960er Jahre, noch vor der amerikanischen Bürgerrechtsbewegung, hält sich Tony Lip als Türsteher in der Bronx über Wasser. Als der gutherzige, nicht sonderlich gebildete Italo-Amerikaner den Auftrag bekommt, einen sogenannten Dr. Don Shirley in die Südstaaten zu fahren, denkt er sich nicht viel dabei. Shirley aber ist einer der weltbesten Jazz-Pianisten und wortgewandt wie ein Dichter. Er plant eine Konzerttour von New York bis in den konservativen Süden, wo die Rassentrennung noch immer gelebt wird. Um allfälligen rassistischen Angriffen auszuweichen, halten sich die zwei unterschiedlichen Männer an das "Negro Motorist Green Book", einen jährlich erscheinenden Reiseführer für die schwarze Bevölkerung, mit Tipps zu Motels, Restaurants und Tankstellen... Green Book ist die mit viel Humor inszenierte Geschichte einer aussergewöhnlichen Freundschaft, die sich über die Grenzen von Rasse, Bildung und Klasse hinwegsetzt.

Stacy will Karriere als Moderatorin einer Fernsehsendung machen. Vorerst hat sie einen Aushilfsjob bei der Produktion der Sendung, die Kippie Kann moderiert. Sie freundet sich mit ihrer Kollegin Barb an. Barb ermutigt Stacy, die Vergangenheit des Freundes Stacys, Derek, zu erforschen. Stacy findet eine Liste der ehemaligen Freundinnen Dereks und besucht unter verschiedenen Vorwänden die Frauen, um diesen das Wissen über die Vergangenheit zu entlocken. Mit einer der Frauen, Joyce, freundet sie sich an; sie verheimlicht ihr jedoch, dass sie mit Derek zusammen ist.Es stellt sich heraus, dass Barb die Nachforschungen anregte, um die Ex-Freundinnen Dereks in der Fernsehsendung zu zeigen.

Bei ihrem Wiedersehen nach 15 Jahren fliegen zwischen Starköchin Sasha und dem Kleinstadtmusiker Marcus erneut die Funken. Doch sie leben in unterschiedlichen Welten.

Kopfgeldjäger Jackson träumt vom Leben in Saus und Braus, doch einstweilen muss er für 3500 Dollar den wieder einmal abspenstigen Trickbetrüger Reggie White in Florida niederstrecken. Reggie seinerseits hat ganz andere Sorgen, da er Schwerkriminellen in den Diamantenraub platzte und seither a) des vielfachen Mordes verdächtig ist und b) sein Gewinnlos vom Lotto im Fluchtwagen der Gangster verlor. Als Reggie und Jackson sich endlich zur Zusammenarbeit durchringen, wendet sich für beide das Blatt.

Dave (Nick Thune) ist Künstler, hat in seinem Leben allerdings noch nichts Erwähenswertes geschaffen. Aus Frustration baut er sich ein Fort aus Pappkartons in seinem Wohnzimmer. Als er sich darin zurückzieht, entspinnt sich im Innern eine magische Welt voller Fallen, Gefahren und Kreaturen - er sieht sich gefangen in und bedroht von seiner eigenen Kreation und kann nicht mehr aus eigener Kraft entkommen. Daves Freundin Annie (Meera Rohit Kumbhani) stellt ein exzentrisches Rettungsteam zusammen, um dem Gefangenen aus der Patsche zu helfen - obwohl dieser sie ausdrücklich vor einem Betreten des Labyrinths warnt.