Der Film erzählt die Geschichte von den beiden angehenden Rock-Stars Jack Black, genannt JB, und Kyle Gass alias KG und wie aus den beiden Jungs die größten Stars der Welt wurden.Gerade erst haben sie die Gründung ihrer Rock-Band TENACIOUS D gefeiert, als KGs Eltern ihrem nicht mehr ganz so jungen Sprössling mitteilen, ihm künftig keine Unterstützung mehr zu zahlen. Doch was tun, wenn die Miete bereits überfällig, aber weder Kohle noch ein Band-Erfolg in Sicht sind?Den beiden leidenschaftlichen Rock-Fans bleibt nur eine letzte Chance: der Sieg im Wettbewerb "Offenes Mikro" in ihrer Stammkneipe Al's Bar. Um den Wettbewerb zu gewinnen, müssten sie aber erst mal ein Meisterwerk schreiben. Das gestaltet sich schwieriger als erwartet ... Doch da kommt ihnen das Schicksal zu Hilfe: Sie entdecken, dass alle berühmten Rocker auf den Titelfotos ihrer gesammelten Rolling-Stone-Magazine eines gemeinsam haben: Sie scheinen alle das gleiche, mysteriöse Gitarren-Plektron zu benutzen ...

Tom Reilly ist ein Faulenzer und Gelegenheitsarbeiter. Als seine Frau Sofia die bisher das Geld nach Hause brachte, schwanger wird und sich auf ihre Mutterrolle konzentrieren will, muss Tom ran und einer richtigen Arbeit nachgehen. In der Agentur seines Schwiegervaters muss er nun zeigen, was er leisten kann. Dort trifft er auf den Rollstuhlfahrer und Ex-Freund seiner Frau, Chip Sanders und der ist nicht nur im Job ein harter Konkurrent für ihn. Schnell legt sich Chip bei Sofia ins Zeug um seine alte Flamme zurück zu gewinnen, doch Tom mag ein Faulenzer sein, aber ein Ex bleibt ein Ex, koste es was es wolle.

Die kultivierte Einserschülerin Nell und der großspurige Football-Hecht Woody sind so ziemlich die gegensätzlichsten Typen an ihrer High School, weshalb es einem Aztekengott, in dessen Dunstkreis sie sich streiten, auch besonderen Spaß macht, beider Seelen vorübergehend jeweils in den Körper des Erzfeindes zu verpflanzen. Nach einigen Fehlschlägen und Anlaufschwierigkeiten lernt jeder etwas über die Situation des anderen, erfährt, was gute Freunde wirklich denken, und beginnt, den anderen zu respektieren.

Als Jake Rodgers in einem Hotelzimmer erwacht, ist seine Erinnerung wie ausgeloschen. Der tote FBI-Agent in seinem Bett deutet jedoch darauf hin, dass er in großen Schwierigkeiten steckt. Zum Glück wartet seine "Frau" Diane schon in der Lobby auf ihn. Jake, der sich derweil für einen Geheimagenten hält, wird ins "gemeinsame Haus" gebracht und Diane versucht mit allen Mitteln, Jakes Erinnerungen zurückzuholen. Im trauten Heim angekommen, bekommt dieser jedoch ein paar Zweifel und als mittels Drogen nachgeholfen werden soll, flüchtet er kurzerhand. Schnell stellt sich heraus, dass Jake einen wichtigen Computerchip gestohlen hat und Diane zu der Firma gehört, die ihn wiederhaben will. Hilfe bekommt er nur von seiner Freundin Gina und nur langsam ergeben die Versatzstücke und Flashbacks einen Sinn und geben Jakes wahre Identität an...

Judith Nelson, eine etwa 40jährige New Yorkerin und ehemalige Medizinstudentin, muß sich mit der Tatsache abfinden, daß ihr Mann, ein wohlhabender Arzt, sie wegen einer Jüngeren verlassen hat. Niedergeschlagen droht sie zu vereinsamen. Da weckt der zufällige Kuß eines Unbekannten in einer Musik-Bar wieder ihre Lebensfreude. Sie freundet sich mit Pat, dem Liftboy ihres noblen Wohnhauses, an, und auch zu der impulsiven Blues-Sängerin Liz kann Judith bald engeren Kontakt knüpfen. Und dann gesteht Pat ihr sogar noch seine Liebe...