Der arbeitslose Journalist Fred Flarsky (Seth Rogen) sieht nach langer Zeit seine erste große Liebe (aber auch ehemalige Babysitterin) Charlotte Field (Charlize Theron) wieder. Nun ist sie als Außenministerin der Vereinigten Staaten von Amerika eine der einflussreichsten Frauen der Welt und hat sogar vor, als Präsidentin der USA zu kandidieren. Fred ist zwar ein durchaus talentierter Journalist mit einem leichten Hang zum Chaos, doch Charlotte ist als intelligente, gebildete und versierte Frau das komplette Gegenteil von ihm. Obwohl die beiden bis auf ihre Vergangenheit nichts miteinander verbindet, stellt Charlotte ihn kurzerhand als ihren Redenschreiber ein. In ihrem Team, das nur aus den Besten der Besten ihrer Zunft besteht, ist er somit ein Frischling. Doch Fred hat ganz andere Probleme: Wie kann er es als ausgewiesener Nerd schaffen, eine so unglaublich elegante Frau zu beeindrucken? Und ist es überhaupt so eine gute Idee, ein Verhältnis mit Charlotte anzufangen?

Derek Zoolander hat es dreimal zum VH1-Model des Jahres gebracht. Als Hansel den Preis abräumt, steht Zoolanders Welt plötzlich Kopf. Mit dem zusätzlichen Verlust seiner Freunde und der Enttäuschung seines Vaters über sein Model-Leben verliert er zunehmend das Vertrauen in sich selbst. Dann taucht der Modeguru Mugato auf und bietet dem hilflosen Zoolander einen Job an. Der ist Feuer und Flamme und glaubt sein Leben wieder in Ordnung, bis er feststellt, dass er einer Gehirnwäsche unterzogen wurde, um ein Attentat auszuführen. Es geht darum, bei einer Fashion-Show den malaiischen Premierminister zu eliminieren, der mit einem angestrebten Verbot von Kinderarbeit in seinem Land die internationale Modebranche gefährdet. Die Enthüllungsjournalistin Matilda Jeffries ist Mugato jedoch dabei, ihm das Handwerk zu legen ...

Die beiden korrupten Bullen Terry Monroe und Bob Bolaño haben Albuquerque in New Mexico voll im Griff: Jeder Kriminelle, der das Pech hat ihren Weg zu kreuzen, wird erpresst und übers Ohr gehauen. Einer dieser Pechvögel ist der Strip-Club Manager Birdwell, der umgehend seinen exzentrischen Boss James Mangan, einen britischen Auswanderer und Gentleman-Junkie, über seinen Zusammenstoß mit den zwielichtigen Bullen informiert. Mit dem Ziel, noch einmal richtig fett abzusahnen, versuchen die Polizisten Terry und Bob die beiden Ganoven einzuschüchtern, entdecken dabei aber versehentlich Mangans düsteres, äußerst beunruhigendes Geheimnis. Ab jetzt ist das Ganze sehr persönlich und schon bald geht es den beiden nicht mehr um das Geld. Einem Unschuldigen zuliebe setzen Terry und Bob alles aufs Spiel und müssen sich ihren Weg zu Freiheit und Gerechtigkeit schließlich wortwörtlich freischießen.

Eigentlich hat die Modebranche Derek vergessen, er und Hansel haben sich zur Ruhe gesetzt. Doch ohne ihre Hilfe ist die gesamte VIP-Welt in großer Gefahr. Dass auch Modezar Mugatu wieder seine Finger im Spiel zu haben scheint, macht das Ganze nicht einfacher. Die Rettung aus dieser mehr als bedrohlichen Lage erfordert den geballten Intellekt der beiden Ex-Models. Die notwendige Unterstützung bekommen sie dabei von der resoluten Interpol-Agentin Valentina, die immer noch darunter leidet, dass sie wegen ihrer beachtlichen Oberweite als Model nie High Fashion präsentieren durfte, sondern auf Bademoden und Unterwäsche reduziert wurde. Wer aber steckt hinter den schrecklichen Morden? Können Derek und Hansel die Welt noch einmal retten? Was ist aus Dereks Sohn, Derek Jr., geworden? Wie sieht der von Derek neu entwickelte Look "Purpose" aus? Und vor allem: If God exists, why did he make ugly people?

Derek Zoolander hat es dreimal zum VH1-Model des Jahres gebracht. Als Hansel den Preis abräumt, steht Zoolanders Welt plötzlich Kopf. Mit dem zusätzlichen Verlust seiner Freunde und der Enttäuschung seines Vaters über sein Model-Leben verliert er zunehmend das Vertrauen in sich selbst. Dann taucht der Modeguru Mugato auf und bietet dem hilflosen Zoolander einen Job an. Der ist Feuer und Flamme und glaubt sein Leben wieder in Ordnung, bis er feststellt, dass er einer Gehirnwäsche unterzogen wurde, um ein Attentat auszuführen. Es geht darum, bei einer Fashion-Show den malaiischen Premierminister zu eliminieren, der mit einem angestrebten Verbot von Kinderarbeit in seinem Land die internationale Modebranche gefährdet. Die Enthüllungsjournalistin Matilda Jeffries ist Mugato jedoch dabei, ihm das Handwerk zu legen ...