Keiner kennt die Tiefen der sieben Meere besser als Dokumentarfilmer Steve Zissou, der mit seinem "Team Zissou" das Leben unter Wasser im U-Boot erforscht. Aber Steve hat schon bessere Zeiten erlebt und setzt nun alles auf eine Karte, um sich mit einer aufsehenerregenden und womöglich letzten Expedition einen Platz in der Geschichte zu sichern. Bei seiner letzten Expedition kam Steves Partner Esteban du Plantier ums Leben, weil ihn ein bis dahin unbekannter Jaguarhai angegriffen hat. Diesem seltsamen Geschöpf will Steve nun an den Kragen. Zu seinen Expeditionsteilnehmern gehören der verschrobene Deutsche Klaus Daimler, der Sicherheitsexperte Pelé dos Santos, Anne-Marie Sakowitz, Steves angeblicher Sohn Ned Plimpton und die schwangere Journalistin Jane Winslett-Richardson. Schon kurz nach der Abfahrt häufen sich die Probleme und Steves langjähriger Widersacher Alistair Hennessey macht die Aufgabe auch nicht leichter.

Nachdem die zwei Engel Loki und Bartleby vor tausenden von Jahren in die Ungnade Gottes gefallen sind und von ihm auf ewige Zeiten aus dem Himmel nach Wisconsin verbannt worden sind, möchten sie nun zurück nach Hause gelangen. Ein ihnen vom Dämonen Azrael zugespielter Zeitungsartikel zeigt einen möglichen Weg auf: Ein Kardinal aus New Jersey bietet anlässlich der Einhundertjahr-Feier seiner Kirche allen Katholiken einen generellen Ablass zur Vergebung ihrer Sünden an, sobald sie diese Kirche betreten. Loki und Bartleby hoffen, so in den Himmel zurückkehren zu können. Damit wäre allerdings die Unfehlbarkeit Gottes widerlegt und alle Existenz würde vernichtet werden.