Der Drehbuchautor Charlie Kaufman wird von Selbstzweifeln geplagt. Als er den Auftrag annimmt, den auf Tatsachen basierenden Roman "Der Orchideendieb" zu adaptieren, ist er echt überfordert - und kommt auch mit der Roman-Autorin Susan Orlean nicht klar. Zu allem Übel nistet sich auch noch sein Zwillingsbruder Donald bei ihm zu Hause ein. Begeistert versucht Donald, seinem Bruder nachzueifern und schüttelt mal eben ein Skript über einen Serienkiller mit multipler Persönlichkeit aus dem Ärmel. Zudem hat sein Bruder auch noch regelmäßig Sex, während Charlie nicht einmal ein erstes Date gelingt. Eines Tages jedoch hat Charlie eine folgenreiche Inspiration. Er bricht die goldene Regel Er wird sein eigenes Dilemma als Rahmenhandlung in das Drehbuch einbauen! Damit setzt Charlie unbeabsichtigt eine Kettenreaktion von Ereignissen in Gang, die das Leben aller Beteiligten auf verrückt-verwirrende Weise miteinander verknotet.

Das Leben des alternden Englisch-Professors Grady Tripp ist ins Stocken geraten. Wie sein Roman, nicht fertig werden will. Und das obwohl Grady vor Jahren für sein Debütwerk als Wunderknabe gefeiert wurde. Da verlässt ihn mitten in seiner Lethargie die dritte Frau, die Gattin seines Chefs erwartet ein Kind von ihm, und sein Verleger will sein Manuskript.

Die Schwestern Maggie und Rose haben außer der Schuhgröße 39 scheinbar keine Gemeinsamkeiten. Während die arbeitslose, flippige Maggie sich für Styling und Partys interessiert, lebt die unscheinbare Anwältin Rose nur für ihre Arbeit. Dennoch verstehen sie sich, bis zu dem Tag, an dem Maggie mit Roses Freund schläft. Maggie wird aus der Wohnung geschmissen und flüchtet ins Seniorenheim zu ihrer totgeglaubten Großmutter Ella, die das Leben der Schwestern bald völlig auf den Kopf stellt.