Wo Marmaduke auftaucht, herrscht Chaos. Die verspielte, riesige Dogge der Familie Winslow ist so ungeschickt, dass ihn alle damit aufziehen. Von daher wittert Marmaduke seine große Chance, als er mit Familie Winslow und dem Hauskater Carlos nach Kalifornien umziehen: endlich will er zu den angesagten Jungs und Anführern gehören. Aber neue Freunde zu finden, ist leider nicht so einfach wie gedacht, und Marmaduke ist glücklich, als ihn Lucy und ihre Gang aufnehmen - auch wenn sie nicht besonders hipp sind. Als jedoch die bezaubernde Collie-Dame Beverly und ihre versnobten schicken Freunde aus der Schicki-Micki-Clique am Hundestrand auftauchen, ist es um Marmaduke geschehen. Er spielt, um ihnen zu imponieren, den supercoolen Überflieger und setzt damit die Freundschaft zu Lucy und ihrer Gang aufs Spiel...

Wenn man verheiratet ist, stellt sich zwangsläufig auch bald die Frage nach Kindern, doch für John und Jenny bleiben da noch Zweifel, ob sie dem schon gewachsen sind. Weil aber der Kinderwunsch sich regt, will John lieber erst noch etwas üben und schenkt seiner Frau einen Hundewelpen, den Labrador-Retriever Marley. Das knuddelige Etwas erfüllt die Anforderung mehr als gut, denn es richtet im Haushalt der Grogans bald ein heilloses Chaos an und zeigt sich auch sonst von seiner unkontrollierbaren und verfressenen Seite. Schon bald ist er zu einem noch schwerer zu bändigenden Koloss herangewachsen, den John zum Thema einer Zeitungskolumne macht und auch wenn das Chaos weiterhin regiert, stellen sich John und Jenny bald der Herausforderung eigener Kinder...