Der weltbeste Bodyguard (Ryan Reynolds) wird engagiert, um ausgerechnet das Leben seines Erzfeindes zu schützen - eines weltweit berüchtigten Killers (Samuel L. Jackson). Der unaufhaltsame Bodyguard und der manipulative Auftragsmörder versuchen seit Jahren sich gegenseitig auszuschalten, und müssen nun die nächsten total abgefahrenen 24 Stunden gemeinsam durchstehen. Bei ihrer unfassbar toughen Reise von England nach Den Haag müssen sie Highspeed-Autorennen und absurde Bootsverfolgungsjagden meistern und sich dem gnadenlosen osteuropäischen Diktator (Gary Oldman), der Blut sehen will, entgegenstellen. Salma Hayek rundet das Chaos als Jacksons nicht minder berüchtigte Ehefrau ab.

An seinem 23. Geburtstag hat Neal Oliver nur einen Wunsch: Er möchte wissen, was das Leben ihm noch bringt. Kurz darauf taucht auch schon ein geheimnisvoller Fremder, O. W. Grant auf, der jedem einen Wunsch erfüllt und ihn deshalb auf eine verrückte Abenteuerreise mitnimmt. Gemeinsam starten sie eine Odyssee auf dem Interstate 60, welcher nur in Gedanken existiert. Auf dem Weg nach Danver, welches ebenfalls nicht existiert, treffen sie die unterschiedlichsten, verrücktesten Menschen und kämpfen sich durch zahllose Abenteuer...

Der amerikanische Astronaut Captain Charles "Chuck"? Baker denkt, er wäre der erste Mensch, der einen Fuß auf den Planeten 51 setzt. Zu seiner Überraschung muss er feststellen, dass der Planet von kleinen grünen Männchen bewohnt wird, die ein glückliches Leben mit Barbecue-Partys und weißen Lattenzäunen führen, das an das fröhliche und unschuldige Amerika der 1950er erinnert. Ihre einzige Angst ist, dass sie von außerirdischen Eindringlingen überfallen werden - Eindringlingen wie Chuck! Mit der Hilfe seines Roboterkameraden "Rover"? und seinem neuen Freund Lem, muss sich Chuck seinen Weg durch die schillernde und verwirrende Landschaft von Planet 51 bahnen, um dem Schicksal zu entkommen, ein Ausstellungsobjekt im "Weltall-Museum der außerirdischen Eindringlinge"? auf Planet 51 zu werden.