George Beard (Stimme im Original: Kevin Hart) und sein Schulkumpel Harold (Thomas Middleditch) sind zwei recht fantasiebegabte Viertklässler. Gemeinsam entwerfen sie den fiktiven und gedanklich etwas langsamen Superhelden Captain Underpants. Doch mit der fiktiven Existenz Captain Underpants' geben sich Harold und George bald nicht mehr zufrieden - sie wollen ihren begriffsstutzigen Weltenretter auch in der Realität auferstehen lassen. Da kommt der arrogante Schuldirektor Mr Krupp (Ed Helms) gerade recht. Kurzerhand wird der ungeliebte Lehrer hypnotisiert und zu Captain Underpants transformiert. Gemeinsam stürzen sich die drei in ein aufregendes Abenteuer, in dem sie mit dem verrückten Wissenschaftler Professor Poopypants (Nick Kroll), der Turbo-Toilette 2000 und der Petze Melvin Sneedly (Jordan Peele) konfrontiert werden.

Die Allentown Brothers schalten eine ganze hispanische Drogengang aus. Dabei kann das Kätzchen des Bosses in letzter Minute entkommen und läuft dem demoralisierten Rell zu. Er tauft das Tier Keanu und ihre Freundschaft baut ihn wieder auf. Doch nach wenigen Wochen ist Keanu verschwunden. Rells Cousin Clarence, ein braver Familienvater, hilft ihm bei der Suche nach Keanu. Die Spur führt sie in den Stripclub des gefährlichen Cheddar. Der will Keanu nur zurückgeben, wenn die Cousins eine Drogenlieferung für ihn abwickeln.

Linda und George sind ein gut situiertes Paar in New York, wo sie eine Miniwohnung erworben haben. George verliert unerwartet seinen Job. Finanziell an ihrem Limit beschließen sie, erst einmal bei Georges Bruder in Atlanta unterzukommen. Weil sich der als Haustyrann entpuppt, fliehen sie in jene scheinbar paradiesische Hippie-Kommune zurück, in der sie auf dem Hinweg zufällig genächtigt hatten. Die dort praktizierte alternative Lebenskultur wirft ihre konservative Yuppie-Moral und ihre Beziehung über den Haufen.

Gaylord Focker ist mittlerweile stolzer Vater von fünfjährigen Zwillingen, deren Einschulung kurz bevor steht. Als gäbe es nicht schon genug zu tun, ist das eigentliche Chaos mit dem Besuch seiner Schwiegereltern Dina und Jack bereits vorprogrammiert, genauso wie deren Konfrontation mit Gaylords eigenen Eltern, die kaum unterschiedlicher sein könnten, als Pams Familie. Schon bald ist Gaylord genervt von den Ratschlägen des Ex-CIA Agenten Jacks, der gänzlich andere Vorstellungen von Kindererziehung hat als er. Zu allem Überfluss steht in Meine Frau, unsere Kinder und ich plötzlich auch noch Pams liebeskranker Exfreund Kevin vor der Tür, so dass der Geburtstag des Focker Nachwuchses in ein einziges Chaos zu kippen droht.