Der Immobilienmakler Jim Evers wollte sich mit seiner Familie auf dem gemeinsamen Ausflug eigentlich nur schnell noch ein Haus ansehen. Als die Evers sich aber dem vermeintlichen Herrenhaus gegenübersehen, erwartet sie eine unheimliche Villa voller düsterer Geheimnisse. Sie treffen nicht nur auf den mysteriösen Eigentümer und seinen Butler, sondern auch auf ein paar ganz und gar nicht irdische Bewohner. Schon bald befinden sich Jim und seine Familie zwischen 999 Geistern, die durch einen geheimnisvollen Fluch an die Villa gebunden sind und nur von den Lebenden erlöst werden können. Somit beginnt eine abenteuerliche Suche nach der Ursache für diesen Fluch, der Geister und Menschen durch das Diesseits und Jenseits führt...

Der Mäuserich Stuart lebt immer noch glücklich bei der Familie Little. Neben der neun Monate alten Martha hat die Familie noch weiteren Zuwachs bekommen, nämlich die Vogeldame Margalo, die Stuart aus den Klauen eines Falken gerettet hat. Eines Tages aber verschwindet Margalo auf mysteriöse Weise, woraufhin der Nager sich auf die Suche nach ihr macht. Dabei muß er sich abenteuerlichen Herausforderungen stellen und lernt, wie wichtig Familie, Freundschaft und Vertrauen sind.

In der Monster-AG-Fabrik gehen die Bösewichte eifrig ihrer Arbeit nach: Über Schranktüren schleichen sie sich in Kinderzimmer ein und sammeln die Angstschreie ihrer Bewohner, die den Strom für Monstropolis liefern. Ungekrönter Star unter den einfallsreichen "Schreckeinjagern" ist Sully. Dem passiert eines Tages ein folgenschweres Missgeschick: Das kleine Mädchen Boo, dem er wie gewohnt einen kräftigen Schock versetzen will, verkrallt sich in sein Fell. Als er dann mit dem Kind in die Fabrik zurückkehrt, bricht das totale Chaos aus...