Bernadette Fox ist anders als die perfekt organisierten Mütter aus der Nachbarschaft. Sie ist chaotisch, exzentrisch, sensibel - und schläft schlecht. Bernadette braucht nach Jahren der Fürsorge für ihre Familie dringend mal wieder etwas Zeit für sich. Die einstige Stararchitektin hat Los Angeles den Rücken gekehrt und ist ihrem Mann Elgie, einem erfolgreichen IT-Manager, nach Seattle gefolgt. Dort leben die beiden mitsamt der 15-jährigen Tochter Bee in einer von Brombeerhecken umrankten alten Villa, die viel zu groß und obendrein sanierungsbedürftig ist. Als Bernadettes penible Nachbarin Audrey darum bittet, die wuchernden Brombeerbüsche an der Grundstücksgrenze zu entfernen, setzt das eine Kette von Missgeschicken in Gang, die Bernadettes Leben endgültig auf den Kopf stellen. Und plötzlich ist sie verschwunden. Elgie und Bee nehmen die Suche auf - und ihre Reise endet schließlich mitten in der Antarktis mit einer überraschenden Entdeckung ...

Tommy Wiseau und Greg Sestero lernen sich in einer Schauspielschule kennen und werden über ihre gemeinsame Bewunderung für James Dean und ihren geteilten Traum von einer Karriere in Hollywood schnell Freunde. Greg bewundert Tommy für seine Furchtlosigkeit auf der Bühne und dafür, dass er niemals aufgibt, allerdings wird den beiden schnell klargemacht, dass sie keine Chancen auf eine Schauspielkarriere haben. Da kommt ihnen eine Idee: Warum nicht einfach einen eigenen Film drehen? Tommy schreibt das Drehbuch, kauft von seinem eigenen Geld das nötige Equipment und heuert eine Filmcrew an - und schon kann die Produktion beginnen. Doch schnell stellt sich heraus, dass Tommy, der Hauptdarsteller, Produzent, Regisseur und Autor in Personalunion ist, keine Ahnung vom Filmemachen hat, was aber nicht bedeutet, dass er sich vom erfahrenen Script Supervisor Sandy Schklair der einzigen Stimme der Vernunft, reinreden ließe...

Was passiert, wenn's passiert ist fragen sich u.a. Rosie, Jules, Wendy oder Skyler. Sie alle eint, dass sie werdende Mütter sind und mehr oder weniger wissen, was sie zu erwarten haben. Oder ihre Männer. Östrogen-Werte im roten Bereich, Stimmungsschwankungen, das Selbstwertgefühl auf Kriegsfuß mit dem Körper - werdende Eltern werden vielfach auf die Probe gestellt, denn jeder Außenstehende möchte seine wohlwollenden Tipps zum Besten geben. Ramsey, Skylers Mann, sieht sich doppelt belastet: Nicht nur erwarten sie Zwillinge, er muss sich auch noch rechtfertigen, dass er vom Alter her gut und gerne ihr Vater sein könnte. Ganz anders sieht es bei Holly aus: Da sie keine Kinder empfangen kann, will sie mit ihrem Mann ein Kind aus Äthiopien adoptieren. Und trotzdem heißt auch dies, dass man auf ein neues Leben vorbereitet sein will.

Ned ein überfürsorgliche Vater, will in den Ferien gemeinsam mit seiner Familie seine Tochter am College besuchen. Schnell wird der Trip zum Albtraum, als Ned seinen vermeintlich zukünftigen Schwiegersohn Laird kennenlernt, ein gutmütiger, aber etwas veschrobener reicher junger Mann. Ned, der sich als Geschäftsmann aus einer Kleinstadt in dieser glamourösen schnelllebigen Welt nicht besonders zu Hause fühlt, entwickelt direkt eine Rivalität zu dem jungen Technik-Genie und nimmt sich vor, seine Tochter um jeden Preis vor dem zu bewahren, was in seinen Augen der größte Fehler ihres Lebens werden könnte.

Der 11-jährige Alexander ist ein Pechvogel, wie er im Buche steht. Andauernd passieren ihm die blödesten Dinge, während seine restliche Familie kaum weiß, wohin mit ihrem Glück. Es ist klar, dass sich Alexander fragt, warum nur ihm der Kaugummi im Haar kleben bleibt oder das Schulheft abfackelt - bis zu diesem speziellen Tag, an dem es doch alle auf einmal trifft, so richtig dicke: Vater Ben bei einem Vorstellungsgespräch und Bruder Anthony bei seiner lang ersehnten Führerscheinprüfung. Auch Mutter Kelly sowie Schwester Emily werden von ihren ganz eigenen Probleme geplagt. Als alles gehörig schief geht, freut sich Alexander zwar insofern, als dass er mit seinem Unglück nicht länger allein ist. Allerdings erlebt er ebenfalls den schlimmsten Tag seines bisherigen Lebens...