Der einstmals finstere Gru hat sich im zweiten Teil in Agentin Lucy Wilde verguckt und aus Liebe zu ihr und seinen drei Adoptivtöchter Margo, Edith und Agnes die Seiten gewechselt: Gemeinsam mit seiner Angetrauten bekämpft er nun Bösewichte. Zu diesen gehört auch Balthazar Bratt, ein Super-Bösewicht und 80er-Jahre-Fan mit Schulterpolstern und Vokuhila, der hinter einem riesigen rosa Diamanten her ist. Während Gru mit der Jagd auf Bratt beschäftigt ist, bekommt er Besuch von seinem Zwillingsbruder Dru. Dieser hat nicht nur volles Haar, sondern ist auch noch erfolgreicher und selbstbewusster als Gru, der nicht mal seine Minions unter Kontrolle hat - und das nervt diesen gewaltig! Doch dann holt Balthazar Bratt zu einem teuflischen Schlag aus und die ungleichen Brüder müssen sich zusammenraufen, um die Welt zu retten.

Nachdem der Superschurke Gru die drei Waisenkinder Margo, Edith und Agnes adoptiert hat, hat sich in seinem Leben viel geändert. Anstatt als Griesgram Verbrechen zu begehen, dreht sich sein Leben nun um Gute-Nacht-Geschichten, Kindergeburtstage und erste Verehrer der Mädchen. Sein neues Leben wird plötzlich gestört, als Lucy, eine Agentin der geheimen Anti-Villain League, Gru gegen seinen Willen zu deren Zentrale führt. Dort bekommt Gru den Auftrag, die Welt vor einem neuen Bösewicht zu retten. Eifrig macht sich Gru ans Werk und bekommt dabei erneut Hilfe von Dr. Nefario und seinen meist sehr tollpatschigen Minions. Doch seine neue Aufgabe mit der Erziehung seiner Adoptivtöchter in Einklang zu bringen ist nicht leicht und auch mit der Situation, dass Lucy auch außerhalb der Arbeit sehr von Gru angetan ist, überfordert den ehemaligen Einzelgänger.

Als Frank Beardsley, ein Witwer mit acht Kindern, seiner alten Highschool-Liebe Helen North über den Weg läuft, ist es für beide Liebe auf den zweiten Blick. Hals über Kopf stürzen sie sich in eine Ehe - obwohl auch Helen vier eigene und sechs adoptierte Kinder im Schlepptau hat. Mit nunmehr 18 Kindern unter einem Dach wird das junge Eheglück ganz schön auf die Probe gestellt. Frank und Helen müssen schnell einsehen, dass man eine neue Familie nicht an einem Tag gründen kann. Besonders als sich herausstellt, dass die beiden Familien im Alltag sehr unterschiedlich ticken. Was Frank und Helen auch nicht ahnen können: Nach den anfänglichen Rangeleien der Kinder untereinander, schließen diese einen Pakt zur Zusammenarbeit, um die frische Ehe ihrer Eltern wieder zur Scheidung zu bringen...

Dewey Finn steckt in der Klemme: Zuerst feuern ihn seine Bandmitglieder, dann droht ihm auch noch Mitbewohner Ned mit Rausschmiss, falls er seine Miete nicht bezahlt. Also gibt sich Dewey kurzerhand für Ned aus und springt als Aushilfslehrer an einer Elitegrundschule ein - ungläubig beäugt von der ultrakorrekten Schulleiterin Rosalie Mullins. Und weil Rocken das einzige ist, bei dem sich Dewey wirklich auskennt, steht für die gedrillten Musterschüler von nun an Headbangen, Rockgeschichte und Bühnenperformance auf dem Stundenplan.