Once Upon a Time in Venice spielt in Los Angeles: Hier vermischt der abgehalfterte Privatdetektiv Steve Ford (Bruce Willis) unklugerweise Berufliches mit Privatem, als sein geliebter Hund Buddy von einer berüchtigten Gang gestohlen wird. In einer Verkettung einiger sehr bizarrer Umstände findet er sich daraufhin bald in der Position wieder, dass er ebenjener Bande zu Diensten sein muss, die vom unberechenbaren Spider (Jason Momoa) angeführt wird. Mit der Hilfe seines besten Freundes Dave (John Goodman), seines Assistenten John (Thomas Middleditch) und seiner Schwägerin (Famke Janssen) soll Steve nun Spider eine Ladung Drogen zurückbringen, die diesem gestohlen wurde. Erst wenn ihm das gelingt, erhält Steve seinen Hund zurück. Unterdessen wird der Privatdetektiv aber auch von zwei rachsüchtigen Samoanern und einem Kredithai sowie dessen Schergen und ein paar anderen zwielichtigen Figuren verfolgt.

Once Upon a Time in Venice spielt in Los Angeles: Hier vermischt der abgehalfterte Privatdetektiv Steve Ford (Bruce Willis) unklugerweise Berufliches mit Privatem, als sein geliebter Hund Buddy von einer berüchtigten Gang gestohlen wird. In einer Verkettung einiger sehr bizarrer Umstände findet er sich daraufhin bald in der Position wieder, dass er ebenjener Bande zu Diensten sein muss, die vom unberechenbaren Spider (Jason Momoa) angeführt wird. Mit der Hilfe seines besten Freundes Dave (John Goodman), seines Assistenten John (Thomas Middleditch) und seiner Schwägerin (Famke Janssen) soll Steve nun Spider eine Ladung Drogen zurückbringen, die diesem gestohlen wurde. Erst wenn ihm das gelingt, erhält Steve seinen Hund zurück. Unterdessen wird der Privatdetektiv aber auch von zwei rachsüchtigen Samoanern und einem Kredithai sowie dessen Schergen und ein paar anderen zwielichtigen Figuren verfolgt.

Frank Vega (Danny Trejo) und Bernie Pope (Danny Glover) sind zurück. Sie reisen nach Louisiana, wo sie für Earl (John Amos) eine wichtige Rettungsmission durchführen: dessen Tochter Carmen Gutierrez (Loni Love) wurde entführt. Ehrensache, dass die beiden alten Draufgänger helfen, zumal sie mit Carmen befreundet sind und die Rauflust trotz des vorherigen gemeinsamen Abenteuers noch immer groß ist. Ober-Cop Cheif Broussard (Davi Jay) kann noch so deutlich damit drohen, das Duo in den Knast zu bringen, sollte es sich in die Aufklärung seines Falls einmischen - bald kloppen und schießen sich Vega und Pope durch Louisiana, bald fliegen Fäuste und Kugeln. "Es wird nicht gerannt" war Popes Bedingung dafür, erneut mit Vega in den Kampf zu ziehen. Wie lange er wohl durchhält, bis er seine eigene Regel bricht?