Zwei Jahre nach den Ereignissen in Hangover 2 führen Phil, Stu und Doug wieder ein ruhiges Leben. Die Tattoos wurden entfernt, Ermittlungsakten bereinigt. Für Alan ändert sich jedoch alles, als sein Vater stirbt und er in eine schwere psychische Lebenskrise stürzt. Mit irrsinnigen Ideen versucht er sich von Frust und Trauer loszureißen. Die drei Freunde beschließen, sich dem trauernden Alan anzunehmen und gemeinsam mit ihm erneut eine Reise nach Las Vegas zu unternehmen um ihn auf andere Gedanken zu bringen. Der Aufenthalt läuft allerdings komplett aus dem Ruder. Die Gruppe gerät an einen heimtückischen Gangsterboss, der Doug entführt und für dessen Freilassung 21 Millionen US-Dollar von Mr. Chow fordert.

Phil, Alan, Doug und Stu reisen nach Bangkok, wo Stu eine junge Thailänderin heiraten will. Am Tag vor der Hochzeit machen sich Phil, Alan und Stu mit Teddy, dem kleinen Bruder der Braut, auf, um den Junggesellenabschied zu feiern. Am nächsten Morgen wachen die drei Freunde in einem schäbigen Hotelzimmer auf. Alan wurden die Haare rasiert, Stu hat eine Tätowierung im Gesicht, ein kleiner Affe leistet ihnen Gesellschaft. Sie können sich an nichts erinnern, und Teddy ist spurlos verschwunden.

Sie planten eine Vegas-Junggesellen-Party, die sie nie vergessen würden. Jetzt müssen sie unbedingt herausfinden, was genau schiefgelaufen ist. Wem gehört das Baby im Schrank der Caesars-Palace-Suite? Wie kommt der Tiger ins Badezimmer? Warum fehlt einem der Jungs ein Zahn? Und vor allem, wo ist der Bräutigam? Was die Jungs beim "Draufmachen" so erleben, ist nichts im Vergleich zu den Kapriolen, die sie nüchtern veranstalten müssen. Sie sind gezwungen, all die schlimmen Entscheidungen der letzten Nacht zu rekonstruieren - eine nach der anderen.

Jim, Kevin, Oz und Finch haben ein Problem: Die vier Jungs sind noch Jungfrauen, obwohl doch der Abschluss der High School so kurz bevor steht. Aus Verzweiflung setzen sie sich ein Ultimatum: Bis zum Abschlussball der Schule wollen sie alle Sex gehabt haben. Die Umsetzung des Vorhabens gestaltet sich allerdings schwieriger, als erwartet - besonders für Jim, dessen Sexversuch mit der heißen Austauschschülerin Nadia ungewollt im Internet übertragen wird...