Museums-Nachtwächter Larry Daley muss sich in seinem Job einmal mehr mit einigen übernatürlichen, historischen Komplikationen herumschlagen. Diesmal wird das British Museum in London von dem Spuk heimgesucht. Mit von der Partie sind Daleys alte Freunde Teddy Roosevelt, Miniatur-Cowboy Jedediah, Sacajawea, Attila der Hunne und Pharao Ahkmenrah, dessen magische Tafel für die Erweckung des Museumsinventars überhaupt erst verantwortlich ist. In London trifft Larry Daley auf britische Ikonen wie beispielsweise Sir Lancelot, aber auch auf einen weiteren ägyptischen Pharao. Nicht alle Ausstellungsstücke heißen den neuen Nachtwächter im British Museum willkommen - langweilig werden seine Schichten auch dieses Mal nicht...

Vater ist tot! Die traurige Nachricht bringt vier mittlerweile erwachsene Geschwister wieder zusammen: Judd, Wendy, Paul und Phillip. Obwohl sie alle genug mit ihrem Alltag zu kämpfen haben, nehmen sie sich eine einwöchige Auszeit und kehren an den Ort ihrer Kindheit zurück, das elterliche Haus. Ihre mitteilsame Mutter Hillary nervt und die Heimkehrer begegnen dann auch noch einer ganzen Reihe von Personen aus der Kindheit und Jugend, die peinliche Erinnerungen hervorrufen. Die zusätzlich eintreffende Verwandtschaft trägt ebenfalls nicht dazu bei, die Stimmung der Geschwister zu heben. Doch der Familienärger und die aufgerissenen Wunden zwingen Judd, Wendy, Paul und Phillip dazu, sich mit ihrer Geschichte auseinanderzusetzen. Sie fangen an, die aufgebauten Barrieren zwischen sich und den Menschen, die ihnen eigentlich am vertrautesten sind, abzubauen...

Billy und Nick sind zwei Top-Verkäufer, die fest daran glaubten, dass sie durch harte Arbeit und Einhaltung der Regeln die Verheißungen des "Amerikanischen Traums" in jedem Fall erleben würden. Nun müssen sie feststellen, dass ihr eigenes Haltbarkeitsdatum quasi über Nacht abgelaufen ist, denn beiden wird fristlos gekündigt. Bei dem Versuch zu beweisen, dass sie nicht zum alten Eisen gehören, nutzen sie ihr Verhandlungsgeschick und ergattern zwei der heiß begehrten Praktikumsplätze bei Google - neben einem Heer von brillanten College-Studenten. Nun müssen sie es mit den begabtesten Elite-Studenten des Landes aufnehmen, Technik-affinen Genies und Computernerds.

Das Ehepaar Claire und Phil Foster führt ein glückliches aber doch etwas lahmes Familienleben und erliegt immer mehr dem Alltag. Auch das Ausgehen ist zur gähnenden Routine geworden. Um ihrer Ehe wieder etwas mehr Pepp zu geben, planen sie ein gemeinsames Abendessen in einem der angesagtesten Restaurants in Manhattan. Hier kommt es zu einer Verwechslung mit dem Ehepaar Tripplehorn, was den Fosters von da an eine wilde Nacht quer durch New York beschert. Denn sie werden fälschlicherweise für die Tripplehorns gehalten und die sind ganz offensichtlich kein normales Durchschnittspaar. Zu Wasser, zu Lande und in der Luft werden Claire und Phil Foster ab sofort von bösen Gangstern gejagt und sie müssen alle Tricks anwenden, die sie sonst nur aus dem Fernsehen kennen, um ihre Haut zu retten.

Gerade erst hat Nachtwächter Larry in einem einzigartigen heroischen Akt sein Museum vor dem Chaos der Kreaturen bewahrt, da ist er seinen Job schon wieder los: Hologramme ersetzen die Exponate. Die Originale werden zur Archivierung ins Smithsonian National Museum nach Washington D.C. verschickt und im weltgrößten Museumskomplex spielen plötzlich 136 Millionen Ausstellungsstücke verrückt ...