Die Quasselstrippe unter Marvels Söldnern kehrt zurück! Größer, besser und gelegentlich hosenloser als jemals zuvor. Als ein Supersoldat in mörderischer Mission auf den Plan tritt, sieht Deadpool sich gezwungen, Werte wie Freundschaft und Familie zu überdenken und was es wirklich heißt, ein Held zu sein. Denn manchmal muss man, um das Richtige zu tun, schmutzig kämpfen.

Nach einem weiteren herben Schicksalsschlag ist Deadpool des Lebens überdrüssig und versucht sich mithilfe von Benzinkanistern und einer Zigarette umzubringen. Doch der unkaputtbare Heros wird von seinem X-Men-Kumpan Colossus gerettet und mit auf das abgeschiedene Anwesen der Mutanten genommen, wo Deadpool auch die mittlerweile erwachsene Mutantin Negasonic Teenage Warhead wiedertrifft. Durch einen Zwischenfall mit dem Teenager-Mutanten Russell lernt Deadpool den Superschurken Cable kennen, der es auf den wütenden Halbstarken abgesehen hat. Zunächst kann Deadpool die Situation entschärfen - doch dann landen Russell und er plötzlich im Knast. Nun stellt er sich seine eigene Superheldencrew zusammen und rekrutiert unter anderem Domino und Zeitgeist um es mit Cable aufzunehmen...

Während eines Streiks bekommt Doug "The Thug" Glatts (Seann William Scott) Team, die Halifax Highlanders, ein paar neue Mitspieler. Außerdem gibt es ein Wiedersehen zwischen dem inzwischen mit Eva (Alison Pill) verheirateten Doug und seinem alten Konkurrenten Ross "The Boss" Rhea (Liev Schreiber).

Als die knallharte Unternehmerin Carol kurz vor Weihnachten ankündigt, die Niederlassung ihres partyhungrigen Bruders Clay schließen zu wollen, muss Clay eine epische Büro-Weihnachtsfeier schmeißen, um einen potentiellen Kunden zu beeindrucken und die Jobs so doch noch zu retten. Er schnappt sich den Technischen Direktor Josh und die IT-Managerin Tracey die mit der Organisation betraut werden. Aber das große Fest läuft völlig aus dem Ruder - es wird bis zur Besinnungslosigkeit gesoffen, auf dem Parkplatz wird wild rumgevögelt, ein Rentier trinkt aus der Toilette, einige der Partygäste überleben nur knapp und am nächsten Morgen sieht es aus, als hätte mehr als nur eine Bombe in dem Bürokomplex eingeschlagen...

Der Ex-Elitesoldat Wade Wilson ist jetzt ein Söldner, der seine Freizeit am liebsten im Puff verbringt. Als er von seiner Krebserkrankung erfährt, unterzieht er sich einem riskanten Experiment im Labor des skrupellosen Ajax. Danach hat er enorme Selbstheilungskräfte, sieht aber hässlich aus - so will er seiner Freundin, der Prostituierten Vanessa Carlisle, nicht mehr vor die Augen treten. Also schlüpft Wade in einen rot-schwarzen Anzug mit Maske und versucht als Deadpool, Ajax dazu zu bringen, ihn wieder hübsch zu machen. Hilfe bekommt er von zwei X-Men, dem Metallmann Colossus und Negasonic Teenage Warhead, einer junge Frau mit explosiven Fähigkeiten. Allerdings geht Deadpool auf seiner Mission anders vor als andere Menschen mit Superkräften. Die offensichtlichsten Unterschiede sind sein pechschwarzer Humor, sein bissiges Mundwerk und seine Angewohnheit, sich direkt ans Filmpublikum zu wenden ...