Bernadette Fox ist anders als die perfekt organisierten Mütter aus der Nachbarschaft. Sie ist chaotisch, exzentrisch, sensibel - und schläft schlecht. Bernadette braucht nach Jahren der Fürsorge für ihre Familie dringend mal wieder etwas Zeit für sich. Die einstige Stararchitektin hat Los Angeles den Rücken gekehrt und ist ihrem Mann Elgie, einem erfolgreichen IT-Manager, nach Seattle gefolgt. Dort leben die beiden mitsamt der 15-jährigen Tochter Bee in einer von Brombeerhecken umrankten alten Villa, die viel zu groß und obendrein sanierungsbedürftig ist. Als Bernadettes penible Nachbarin Audrey darum bittet, die wuchernden Brombeerbüsche an der Grundstücksgrenze zu entfernen, setzt das eine Kette von Missgeschicken in Gang, die Bernadettes Leben endgültig auf den Kopf stellen. Und plötzlich ist sie verschwunden. Elgie und Bee nehmen die Suche auf - und ihre Reise endet schließlich mitten in der Antarktis mit einer überraschenden Entdeckung ...

Die zwei besten Freundinnen Mia (Tiffany Haddish) und Mel (Rose Byrne) haben ein Kosmetikunternehmen von Grund auf aufgebaut und sind seitdem finanziell total überfordert. Schon bald macht sich das auch auf ihrem Konto bemerkbar: Sie sind überschuldet und führen ein Leben im Dispo. Da erhalten sie von der Ikone der Kosmetikbranche Claire Luna (Salma Hayek) ein Übernahmeangebot, das verlockend ist, aber die Freundschaft von Mel und Mia auf eine harte Probe stellt. Das Geschäft mit der Schönheit wird sehr hässlich...

Melanie ist gerade mit ihren beiden quasi-erwachsenen Kids Maddy und Timothy in eine neue, ziemlich beschaulich-ruhige Gegend gezogen. Während Maddy schnell Anschluss (und einen älteren Freund) findet, tindert Melanie ein bisschen in irgendwelchen Apps rum. Dann liegen plötzlich drei rote Briefumschläge auf dem Küchentisch. Die Umschläge enthalten Postkarten, in denen die drei mit einer Aufforderung konfrontiert werden. Sie sollen eine bestimmte, ihnen zugeteilte Person aus der Nachbarschaft töten. Tun sie es nicht, tut es die ausgewählte Person in umgekehrter Richtung vielleicht zuerst. Während Timothy das Ganze als Scherz abtut, will Maddy nichts damit zu tun haben. Melanie indes ruft die Polizei - und die wiegelt ab, hält es für einen Streich.

Der ehemalige Lehrer und Mittdreißiger Pat Peoples wurde mit gewissen Auflagen aus einer Heilanstalt entlassen, wo er einige Zeit wegen psychischer Probleme zugebracht hatte. Zu den Auflagen gehört auch, dass er jeglichen Kontakt zu seiner Ex-Frau Nikki zu unterlassen hat. Während seine Mutter ihn vorbehaltlos umsorgt, ist sein Vater Patrick mehr als skeptisch, ob es eine gute Idee war, die Anstalt wieder zu verlassen. Derweil setzt Pat alles daran, sich wieder in Form zu bringen und Nikki wieder zurückzugewinnen. Auf seinen ausgiebigen Joggingtouren trifft er auf Tiffany, die ihren Mann, der Polizist war, bei einem Einsatz verloren hat, und nun die Trauerarbeit durch nymphomane Tendenzen kompensiert. Sie verspricht Pat, den Kontakt zu Nikki herzustellen, wenn er mit ihr für ein Tanzturnier trainiert. An sich ein klarer Deal; aber je näher der Tag des Wettbewerbs rückt, desto verwickelter wird die Angelegenheit.

Galifianakis hat immer davon geträumt ein Star zu werden. Als Will Ferrell jedoch über die Zach's TV Show 'Zwischen zwei Farnen' stolperte, lud er diese kurzerhand auf 'Funny or Die' hoch, was Zach zum Ziel des öffentlichen Gespötts machte. Um sein Ansehen wiederherzustellen, plant Zach von Ort zu Ort zu fahren und Interviews mit hoch angesehenen Prominenten durchzuführen.