Der Drehbuchautor Charlie Kaufman wird von Selbstzweifeln geplagt. Als er den Auftrag annimmt, den auf Tatsachen basierenden Roman "Der Orchideendieb" zu adaptieren, ist er echt überfordert - und kommt auch mit der Roman-Autorin Susan Orlean nicht klar. Zu allem Übel nistet sich auch noch sein Zwillingsbruder Donald bei ihm zu Hause ein. Begeistert versucht Donald, seinem Bruder nachzueifern und schüttelt mal eben ein Skript über einen Serienkiller mit multipler Persönlichkeit aus dem Ärmel. Zudem hat sein Bruder auch noch regelmäßig Sex, während Charlie nicht einmal ein erstes Date gelingt. Eines Tages jedoch hat Charlie eine folgenreiche Inspiration. Er bricht die goldene Regel Er wird sein eigenes Dilemma als Rahmenhandlung in das Drehbuch einbauen! Damit setzt Charlie unbeabsichtigt eine Kettenreaktion von Ereignissen in Gang, die das Leben aller Beteiligten auf verrückt-verwirrende Weise miteinander verknotet.

An seinem 23. Geburtstag hat Neal Oliver nur einen Wunsch: Er möchte wissen, was das Leben ihm noch bringt. Kurz darauf taucht auch schon ein geheimnisvoller Fremder, O. W. Grant auf, der jedem einen Wunsch erfüllt und ihn deshalb auf eine verrückte Abenteuerreise mitnimmt. Gemeinsam starten sie eine Odyssee auf dem Interstate 60, welcher nur in Gedanken existiert. Auf dem Weg nach Danver, welches ebenfalls nicht existiert, treffen sie die unterschiedlichsten, verrücktesten Menschen und kämpfen sich durch zahllose Abenteuer...

Ein Staatspolizist leidet unter einer gespaltenen Persönlichkeit - in dem einen Leben ist er verrückt und aggressiv, in dem anderen freundlich und ausgeglichen. Dummerweise verlieben sich seine beiden Alter Egos in dieselbe Frau, was natürlich zu einigen Komplikationen führt...