Dr. Gregory House, Arzt am fiktiven Princeton-Plainsboro Teaching Hospital, ist nicht gerade einfühlsam im Umgang mit Patienten und würde am liebsten gar nicht mit ihnen sprechen, wenn er damit ungeschoren davon kommen könnte. Nach erfolgreicher Entfernung großer Teile nekrotisierten Gewebes aus seinem rechten Oberschenkel, leidet er selbst unter ständigen Schmerzen und ist auf seinen Gehstock angewiesen, der seine bittere, schonungslose Haltung zusätzlich unterstreicht. Ruppig im Umgang mit seinen Patienten und Kollegen, gelingt es ihm jedoch immer wieder, schnelle und akurate Diagnosen zu stellen, nachdem er seinen Patienten scheinbar keine Aufmerksamkeit gezollt hat. Obwohl sein Verhalten oft ans Unsoziale grenzt, ist House ein herausragender, wenn auch eigenbrödlerischer Mediziner, dessen unkonventionelle Denkweise und tadellosen Instinkte ihm großen Respekt eingebracht haben. Er ist nicht nur Spezialist für Infektionskrankheiten und Nephrologie, sondern auch ein ausgezeichneter Diagnostiker, der Herausforderungen der medizinischen Art liebt. Gemeinsam mit seinem Team stellt er sich diesen oft unlösbaren Aufgaben, um Menschenleben zu retten. House ist definitiv ein Arzt, dem man als Patient nicht über den Weg laufen möchte, doch die Serie ist dank ihres bitterbösen Humors jeden der bisher gewonnenen Fernsehpreise wert.

Der Mäuserich Stuart lebt immer noch glücklich bei der Familie Little. Neben der neun Monate alten Martha hat die Familie noch weiteren Zuwachs bekommen, nämlich die Vogeldame Margalo, die Stuart aus den Klauen eines Falken gerettet hat. Eines Tages aber verschwindet Margalo auf mysteriöse Weise, woraufhin der Nager sich auf die Suche nach ihr macht. Dabei muß er sich abenteuerlichen Herausforderungen stellen und lernt, wie wichtig Familie, Freundschaft und Vertrauen sind.