Mark Bellison lebt in einer Welt in der es keine Lügen gibt und jeder völlig unzensiert und ungehemmt seine innersten Gedanken und Gefühle preisgibt. Das führt bisweilen zu den absurdesten Situationen, wenn z.B. eine Frau Mark gegenüber bei ihrem ersten gemeinsamen Blinddate ungeniert ihre Abneigung äußert. Doch dann gleitet Mark eines Tages die erste Lüge der Welt über die Lippen, als er von einer Bankangestellten missverstanden wird und er sie nicht korrigiert. Fortan eröffnen sich ihm völlig neue Möglichkeiten.

Einen berühmten Schauspieler, der sich einige Jahre zurückgezogen hatte, verschlägt es bei der Vorbereitung zu seiner neuen Rolle ins Latino-Viertel von L. A. Verlassen von seinem Chauffeur scheint die ruppige Supermarkt-Kassiererin Scarlet sein einziger Weg, wieder auf vertrautes Terrain zu kommen. Scarlet sitzt an der Schnellkasse - dort, wo man sich anstellt, wenn man zehn Artikel oder weniger kaufen will. Noch nie hat er eine Frau mit so einer faszinierenden Ausstrahlung und temperamentvollen Wesen getroffen. Dann stellt sich heraus, dass Scarlet bald ein Vorstellungsgespräch hat und professionelles Schauspielcoaching wie gerufen kommt. Es gelingt ihm Scarlet zu überzeugen, dass er sie begleiten darf. Was anfänglich noch distanziert und vorsichtig beginnt, wird zu einem wunderbaren Tag, der in beider Leben etwas verändert, an dem die Grenzen zwischen Star und "normalen"? Menschen verschwinden und an dem sie gemeinsam die pure Freude am Leben und Mensch sein genießen.

Mark Bellison lebt in einer Welt in der es keine Lügen gibt und jeder völlig unzensiert und ungehemmt seine innersten Gedanken und Gefühle preisgibt. Das führt bisweilen zu den absurdesten Situationen, wenn z.B. eine Frau Mark gegenüber bei ihrem ersten gemeinsamen Blinddate ungeniert ihre Abneigung äußert. Doch dann gleitet Mark eines Tages die erste Lüge der Welt über die Lippen, als er von einer Bankangestellten missverstanden wird und er sie nicht korrigiert. Fortan eröffnen sich ihm völlig neue Möglichkeiten.

Starkomiker George Simmons befindet sich gerade auf dem Höhepunkt seiner Karriere, als er von seiner unheilbaren Bluterkrankung erfährt. Sein Arzt eröffnet ihm, dass er nur noch ein Jahr zu leben hat. Simmons muss gerade in seiner schwierigen Situation feststellen, dass er keine richtigen Freunde hat und die einzige Frau, die er wirklich liebte, betrog. Er stellt den aufstrebenden, erfolglosen Standup-Comedian Ira als Assistenten und Mädchen für alles ein. Es entwickelt sich eine Art Freundschaft zwischen den beiden.

Gerade erst hat Nachtwächter Larry in einem einzigartigen heroischen Akt sein Museum vor dem Chaos der Kreaturen bewahrt, da ist er seinen Job schon wieder los: Hologramme ersetzen die Exponate. Die Originale werden zur Archivierung ins Smithsonian National Museum nach Washington D.C. verschickt und im weltgrößten Museumskomplex spielen plötzlich 136 Millionen Ausstellungsstücke verrückt ...

Der erfolglose Musiker Peter Bretter vergöttert seine berühmte Freundin Sarah Marshall, in deren Schatten er seit sechs Jahren ein unauffälliges Leben führt. Eines Tages wird seine heile Welt zur tränenreichen Beziehungshölle, weil Sarah ihn wegen eines sexbesessenen Skandalrockers kurzerhand abserviert. Um sich zu erholen, reist Peter ins Inselparadies Hawaii - wo ihn sein schlimmster Albtraum erwartet.

Horton ist ein sympathischer, phantasievoller Elefant, auf den man sich verlassen kann. Er lebt im Dschungel von Nümpels und hört eines Tages den Hilferuf eines Staubkorns: es sind die Hus. Für Horton ist klar, er muss Hu-Heim und dessen winzig kleine Kreaturen trotz des Spottes und der bösen Streiche anderer Dschungelbewohner beschützen: denn ein Mensch ist ein Mensch wie klein er auch sei. Dabei muss er sich vor allem gegen das überfürsorgliche Känguru und den fiesen Adler Vlad durchsetzen; aber auch die anderen Bewohner des Dschungels sehen durch Hortons angebliche Verrücktheit ihre Gemeinschaft bedroht.

Musiklegende Dewey Cox (John C. Reilly) hat den Rock'n'Roll gelebt wie kaum ein anderer. Sobald er seine Familie verließ und seinen Bruder mit der Machete halbierte, stürmte er die Hitparaden. Seine kinderreiche Ehe mit Edith (Kristen Wiig) hält nicht, schläft er doch mit 411 Frauen, zeugt 22 Kinder und halb so viele Stiefkinder. Doch dann findet er in der Background-Sängerin Darlene (Jenna Fischer) die Liebe seines Lebens - nur um Jahre später wieder Privatleben und Karriere zu ruinieren.

Nicht zusammengewachsen, aber mindestens ebenso unzertrennlich: Die beiden Freunde Seth und Evan machen seit den Kindertagen buchstäblich alles zusammen. Obwohl beide im Grunde ziemlich gegensätzlich sind. Eine nennenswerte Menge an Freunden haben die beiden dank ihres Loserimages nicht und die Schulzeit haben sie immerhin fast überstanden. Da droht die Katastrophe: Jeder ist an einem anderem College angenommen worden. Vorher planen die beiden aber die "Nacht der Nächte"? voller "Freunde"?, Alkohol, Mädchen und dem geplanten Abschied vom Loserimage. So oder so - es wird einer dieser Nächte, an die man sich sein ganzes Leben erinnern wird...

40 Jahre - Andy Stitzer hat die besten Jahre seines Lebens hinter sich und lebt glücklich und bescheiden in den Tag hinein. Er arbeitet in einem Elektrofachhandel, hat eine kleine Wohnung und eine Vorliebe für Actionfiguren. Allerdings hat er keine Freundin. Schlimmer noch: er hatte noch nie in seinem Leben Sex. Als seine Freunde auf der Arbeit davon erfahren, wollen sie ihm helfen. Mit allen Mitteln wird versucht, Andy mit einer Frau zu verkuppeln, doch das gestaltet sich schwieriger als zunächst gedacht. Auch nach etlichen Versuchen hat sich an Andy's Jungfräulichkeit nichts geändert. Dann tritt Trish in sein Leben, Mutter von drei Kindern. Seine Freunde feiern schon den Erfolg, als Andy ihnen erzählt, dass sie ohne Sex auskommen...

Videogame-Tester Alex hängt in der Freizeit am liebsten mit seinen Kumpels vor der Glotze und lässt die Bong kreisen. Das Idyll wird bedroht, als der Vermieter seiner WG kündigt, ein schwarzer Joystick-Ritter in seinem Revier wildert und die hübsche Controllerin Samantha die Bilanzen prüft. Zum Glück kann Alex bei seiner Oma und deren schrägen Freundinnen unterschlüpfen, was zwar nicht cool ist, doch manchen Vorteil bringt, wenn ihn die Golden Girls z.B. mit heißen Tips für den Geschlechterkampf ausrüsten.

Die erfolgreiche und hübsche Alison landet nach einem Barbesuch im Bett des arbeitslosen Slackers Ben, der gerade eine Webseite mit Promi-Nacktszenen starten will. Das Ergebnis des One-Night-Stands erfährt sie acht Wochen später: Sie ist schwanger, entscheidet sich für das Kind und setzt sich mit Ben in Verbindung, der aus allen Wolken fällt. Schließlich versuchen es beide dem Baby zuliebe mit einer Beziehung, und die Probleme beginnen.

Evan Baxter der Ex-Konkurrent von Bruce Nolan, hat es endlich geschafft, sich von seinem kleinen Posten als Nachrichtensprecher hochzuarbeiten und ist jetzt Abgeordneter des Kongresses in Washington. Da platzt ihm Gott in seine Karrierepläne und erklärt ihm, dass er ihn auserwählt habe, für alle Tiere der Welt eine Arche zu bauen, da eine zweite Sintflut ins Hause stehe. Zuerst gelingt es Evan, seinen göttlichen Auftrag vor seiner Umwelt geheim zu halten, doch als ihm ein langer Bart wächst und er immer mehr Ähnlichkeit mit Noah persönlich bekommt, droht die Sache aufzufliegen..

Die erfolgreiche und hübsche Alison landet nach einem Barbesuch im Bett des arbeitslosen Slackers Ben, der gerade eine Webseite mit Promi-Nacktszenen starten will. Das Ergebnis des One-Night-Stands erfährt sie acht Wochen später: Sie ist schwanger, entscheidet sich für das Kind und setzt sich mit Ben in Verbindung, der aus allen Wolken fällt. Schließlich versuchen es beide dem Baby zuliebe mit einer Beziehung, und die Probleme beginnen.

Für den arbeitswütigen Architekten Michael Newman kommt die Karriere vor der Familie. Als ihm eine mysteriöse Fernbedienung in die Hände fällt, mit der er sein Leben vorspulen oder anhalten kann, scheint das familiäre Zeitproblem endlich gelöst. Als die Fernbedienung ein Eigenleben entwickelt und eigenmächtig über Michaels Leben entscheidet, realisiert er plötzlich, wie wichtig Familie ist.

Weil sie nach der x-ten Ablehnung keine Aussicht haben, in einem College aufgenommen zu werden, geben sich Bartleby "G" Gaines und seine Kumpels nach Abschluss der Highschool kreativ': Sie eröffnen in einem leerstehenden Krankenhaus einfach ihre eigene Uni - das South Harmon Institute of Technology - mit einem Onkel eines Kumpels als Direktor. Wider Erwarten wird das College zum Erfolg: Hunderte anderer abgelehnter Hochschüler verlangen nach Einlass.