Maya Dolittle und ihr treuer Hund Lucky sind zurück in einer herzerwärmenden Komödie. Als der Erste Hund des Weißen Hauses völlig überschnappt, kann nur eine helfen: Maya Dolittle, die Tochter des legendären Dr. Dolittle. Unterstützt von ihrem Hund Lucky will sie eine nationale Krise verhindern.

Die Zwillinge Alex und Camryn werden bei ihrer Geburt getrennt. Ihr Vater sendet sie aus seinem magischen Königreich Coventry auf die Erde, um sie dort vor den bösen Mächten der Dunkelheit zu bewahren. Erst an ihrem 21. Geburtstag finden die Schwestern wieder zueinander und entdecken nach und nach ihre zauberhaften Fähigkeiten. Auf der Suche nach ihrer leiblichen Mutter müssen sie erkennen, dass sie die Einzigen sind, die ihr Königreich vor dem Untergang retten können.