Museums-Nachtwächter Larry Daley muss sich in seinem Job einmal mehr mit einigen übernatürlichen, historischen Komplikationen herumschlagen. Diesmal wird das British Museum in London von dem Spuk heimgesucht. Mit von der Partie sind Daleys alte Freunde Teddy Roosevelt, Miniatur-Cowboy Jedediah, Sacajawea, Attila der Hunne und Pharao Ahkmenrah, dessen magische Tafel für die Erweckung des Museumsinventars überhaupt erst verantwortlich ist. In London trifft Larry Daley auf britische Ikonen wie beispielsweise Sir Lancelot, aber auch auf einen weiteren ägyptischen Pharao. Nicht alle Ausstellungsstücke heißen den neuen Nachtwächter im British Museum willkommen - langweilig werden seine Schichten auch dieses Mal nicht...

Moe, Curly und Larry hatten schon als Babys eine Neigung zu kleinen Gewalttätigkeiten. Ausgesetzt auf den Stufen eines katholischen Waisenhauses, wachsen die Brüder gemeinsam auf und machen sich und der strengen Mutter Oberin das Leben schwer. Knappe 40 Jahre nach ihrer Ankunft steht das Waisenhaus nun vor dem finanziellen Ruin. Kurzentschlossen ziehen Moe, Curly und Larry los, um die benötigten 830.000 Dollar für die Rettung ihres Zuhauses zusammenzubekommen. Bei ihrer Rettungsaktion ärgern sie sich natürlich wie immer gegenseitig mit kleinen und großen Streichen. Während die Brüder am gutbezahlten Mord, den die Millionärsgattin Lydia bei ihnen in Auftrag gegeben hat, kläglich scheitern, wird Moe durch Zufall für eine Reality-TV-Show entdeckt. Ob sein neues Alter Ego "Dyna-Moe" das benötigte Kleingeld zusammenbringen kann?

Ein alter Fluch sucht Fernfield, die Stadt unserer abenteuerlustigen Buddies, heim und versetzt die Einwohner in Angst und Schrecken. Jetzt liegt es an den tapferen Hunden und ihren neuen Freunden Pip, Zelda, Rodney und Skip, die Stadt zu retten. Doch dazu müssen sie erst einmal den bösen Hexenmeister Warwick und seine Hallowuff-Hunde daran hindern, die Kreaturen der Unterwelt zu befreien.