Eine Verschiebung der Erdachse löst eine Abfolge seltsamer Geschehnisse in der beschaulichen Kleinstadt Centerville aus. Während Sherriff Cliff Robertson (Bill Murray) noch rätselt, ist sich sein Kollege Ronald Peterson (Adam Driver) sicher: Es muss sich um eine Epidemie von Zombies handeln.

Abby Yates hat schon immer an Gespenster geglaubt, obwohl sie dafür belächelt wird. In einem Labor erforscht sie das Paranormale, unterstützt von der schrägen, aber genialen Ingenieurin Jillian Holtzmann, die abgefahrene Anti-Geister-Waffen bastelt. Abbys alte Freundin Erin Gilbert hat das umstrittene Forschungsgebiet hingegen für eine Karriere als seriöse Physikerin aufgegeben, was einst zum Bruch zwischen den beiden Partnerinnen führte. Doch als Erin kurz vor einer Festanstellung an der renommierten Columbia-Universität steht, wird sie von der gemeinsamen Geisterforschervergangenheit eingeholt. Sie bittet Abby um Hilfe, aber die wittert schnell eine ganz andere Gelegenheit und schleppt Erin mit zu einem Herrenhaus aus dem 19. Jahrhundert, in dem es zu einer Geistererscheinung gekommen sein soll. Nach diesem Termin ist nichts mehr so wie vorher: Die Frauen mischen als Ghostbusters New York auf und erhalten durch die resolute U-Bahn-Angestellte Patty Tolan weitere Verstärkung.

Rock-Manager Richie Lanz hat schon bessere Tage gesehen. Eine Afghanistan-Tournee mit seiner neusten Entdeckung Ronnie soll ihn jetzt endlich wieder nach vorne bringen. Doch kaum sind die beiden im chaotischen Kabul eingetroffen, steht Richie plötzlich ohne seine Sängerin, Geld und Papiere da. Mit tatkräftiger Unterstützung des Söldners Bombay-Brian der verführerischen Callgirls Merci und zwei windigen Waffenhändlern lässt sich Richie auf ein riskantes Geschäft ein, um Geld für seine Rückreise aufzutreiben. Als er im tiefsten afghanischen Hinterland eine junge Einheimische mit phänomenaler Stimme entdeckt, weiß er, was zu tun ist: Er muss dieses Mädchen zum Star machen! Doch das sieht deren Vater und letztlich das ganze Land irgendwie anders ...

Der Sicherheits- und Militärberater Brian Gilcrest hat Mist gebaut, bekommt aber von seinem alten Boss Carson Welch , einem rätselhaften Milliardär, eine zweite Chance geboten. Für diesen Neuanfang soll Brian nach Hawaii gehen, wo er seinen bisher größten Karriereerfolg erreicht hat und wo er jetzt die Überwachung eines Satellitensystems übernehmen soll - Welch möchte von Honolulu aus seinen eigenen Satelliten ins All schicken. Doch Brian verliert seine Aufgabe schon bald aus den Augen, denn nicht nur seine alte Liebe Tracy , die er vor 13 Jahren fast heiratete, lenkt ihn ab, bald hegt er auch Gefühle für die pedantische Pilotin Lisa Ng. Die wurde ihm eigentlich als Aufpasserin der Air Force an die Seite gestellt und ist anfangs alles andere als sein Typ...